Adebrelimab Combinado com Quimioterapia para o Carcinoma de Células Escamosas do Esófago

O cancro do esófago (CE) representou mais de 600.000 novos casos globalmente em 2020, estabelecendo a sua posição como uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo. A maioria dos casos de CE concentra-se na China, onde ocupa o sexto lugar em incidência e o quinto em mortalidade entre todos os tipos de cancro. Histologicamente, o CE pode ser classificado principalmente em dois subtipos: carcinoma de células escamosas do esófago (CCEE) e adenocarcinoma do esófago (ACE). Notavelmente, o CCEE é o subtipo predominante na China, representando aproximadamente 90% dos doentes.

Atualmente, o regime padrão para o tratamento do CCEE localmente avançado envolve quimiorradioterapia neoadjuvante (QRTn) ou quimioterapia neoadjuvante (QTn) seguida de esofagectomia, apoiada por múltiplos ensaios clínicos. Geralmente, a QRTn é superior à QTn na obtenção de resposta patológica completa (RPC). No entanto, os doentes que recebem QRTn apresentam taxas de recidiva mais elevadas e um maior risco de metástases à distância, e a complexidade cirúrgica aumenta após a quimiorradioterapia. Portanto, são urgentemente necessárias novas estratégias terapêuticas para enfrentar estes desafios.

Nos últimos anos, a terapia com inibidores dos pontos de controlo imunitário (IPCI) demonstrou eficácia notável no tratamento de vários cancros, posicionando-a como um agente terapêutico promissor para o manejo do CE. Os resultados favoráveis dos IPCI no tratamento neoadjuvante de outros tumores sólidos, juntamente com os seus efeitos adversos manejáveis, despertaram um interesse crescente na aplicação dos IPCI ao tratamento neoadjuvante do CE. Esta abordagem emergente tem um potencial significativo na busca de tratamentos mais eficazes e bem tolerados para o CE.

Múltiplos ensaios clínicos investigaram a eficácia e segurança da imunoterapia no tratamento neoadjuvante do CE localmente avançado ressecável. Uma meta-análise recente indicou que a imunochemioterapia neoadjuvante (ICN) é eficaz e segura a curto prazo para o CE localmente avançado, particularmente o CCEE, e pode servir como referência para futuros ensaios. Atualmente, a ICN permanece na fase de ensaios clínicos e ainda não foi aprovada para imunoterapia neoadjuvante.

O adebrelimabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-PD-L1 desenvolvido internamente que mostrou promessa no tratamento do cancro. O ensaio de fase 1b NAITON-1907, que investiga o adebrelimabe em monoterapia como tratamento neoadjuvante para CCEE localmente avançado ressecável, foi publicado na Nature Medicine (IF=82,9). Os resultados do estudo mostraram que dois ciclos de monoterapia neoadjuvante com adebrelimabe seguidos de cirurgia no CCEE localmente avançado ressecável foram bem tolerados, sem eventos adversos de grau 3 ou superior. A taxa de resposta patológica major (RPM) foi de 24%, a taxa de resposta patológica completa (RPC) foi de 8%, a taxa de sobrevida global (SO) a 2 anos foi de 92%, e a taxa de sobrevida livre de recidiva (SLR) a 2 anos atingiu 100%. Este estudo fornece uma base racional para a monoterapia neoadjuvante com adebrelimabe em doentes com CCEE ressecável.

Com base nestes resultados encorajadores, o uso de adebrelimabe combinado com quimioterapia como terapia neoadjuvante para CCEE localmente avançado tem o potencial de aumentar a eficácia antitumoral e proporcionar benefícios a longo prazo. Neste estudo de fase II, pretendemos avaliar a eficácia e segurança do adebrelimabe em combinação com platina mais (nab-)paclitaxel em doentes com CCEE localmente avançado, explorando o potencial da terapia neoadjuvante baseada em adebrelimabe.

Este estudo é um ensaio clínico exploratório prospectivo, de braço único, de fase II. O endpoint primário deste estudo é avaliar a taxa de resposta patológica completa (RPC) após a cirurgia e avaliar a segurança da terapia neoadjuvante com adebrelimabe combinado com quimioterapia baseada em platina em doentes com carcinoma de células escamosas do esófago (CCEE) localmente avançado ressecável no Segundo Hospital Qilu da Universidade de Shandong. O estudo planeia recrutar doentes adultos com idades compreendidas entre os 18 e os 80 anos que tenham um diagnóstico confirmado histopatologicamente de CCEE. Os doentes elegíveis são aqueles com doença em estadio II/III de acordo com o sistema de estadiamento Tumor-Nódulo-Metástase (TNM) da 8ª edição da AJCC/UICC, apresentando doença cT1-3N1-2M0 ou cT3-4aN0M0. Os critérios de exclusão incluem doentes com história de outras neoplasias malignas não curadas nos últimos 5 anos, indivíduos com doenças autoimunes em curso ou com histórico das mesmas, e aqueles que tenham recebido qualquer terapia antitumoral prévia. Este estudo será realizado de acordo com a Declaração de Helsínquia (revisada em 2013), e será obtido consentimento informado de todos os doentes.

O endpoint primário deste ensaio clínico é a taxa de resposta patológica completa (RPC), definida como a ausência de células tumorais viáveis residuais na amostra ressecada, incluindo gânglios linfáticos (ypT0N0M0). Os endpoints secundários incluem a taxa de resposta patológica major (RPM), a taxa de resposta objetiva (RRO), os eventos adversos relacionados com o tratamento (EART) e eventos adversos relacionados com a imunidade (EARI), bem como avaliações da qualidade de vida (QV) durante a imunochemioterapia neoadjuvante (ICN). A RPM é definida como menos de 10% de células tumorais viáveis residuais no leito tumoral primário após terapia neoadjuvante e ressecção. A RRO representa a percentagem de doentes que atingem resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP). Outras medidas secundárias incluem a taxa de downstaging tumoral, taxa de cirurgia, taxa de ressecção R0 (definida como ausência de tumor residual nas margens de ressecção) e taxa de complicações perioperatórias. Além disso, a sobrevida global (SO) e a sobrevida livre de recidiva (SLR) são consideradas endpoints exploratórios neste estudo. Ao avaliar estes diversos endpoints, os investigadores visam avaliar de forma abrangente a eficácia, segurança e impacto global da abordagem ICN em doentes com CCEE localmente avançado ressecável. Adicionalmente, está planeada a construção de 20 pares de organoides de carcinoma de células escamosas do esófago e epitélio escamoso esofágico normal adjacente, lançando as bases para futuras explorações aprofundadas dos mecanismos subjacentes à carcinogénese e progressão do esófago, bem como estudos funcionais de genes específicos.