Adebrelimab gecombineerd met chemotherapie voor het plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm

Slokdarmkanker (EC) was in 2020 wereldwijd verantwoordelijk voor meer dan 600.000 nieuwe gevallen, waarmee het zich vestigt als een van de meest voorkomende kwaadaardige aandoeningen wereldwijd. De meerderheid van de EC-gevallen is geconcentreerd in China, waar het zesde plaats inneemt in incidentie en vijfde in mortaliteit onder alle kankertypes. Histologisch kan EC voornamelijk worden ingedeeld in twee subtypes: oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (ESCC) en oesofageaal adenocarcinoom (EAC). Opmerkelijk is dat ESCC het overheersende subtype in China is, goed voor ongeveer 90% van de patiënten.

Momenteel omvat het standaardregime voor de behandeling van lokaal gevorderd ESCC neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) of neoadjuvante chemotherapie (nCT) gevolgd door oesofagectomie, ondersteund door meerdere klinische onderzoeken. Over het algemeen is nCRT superieur aan nCT in het bereiken van een pathologische volledige respons (pCR). Echter, patiënten die nCRT ondergaan, vertonen hogere recidiefpercentages en een groter risico op uitzaaiingen op afstand, en de chirurgische complexiteit neemt toe na chemoradiotherapie. Daarom zijn er dringend nieuwe therapeutische strategieën nodig om deze uitdagingen aan te pakken.

In recente jaren heeft immunotherapie met immuuncheckpointremmers (ICI) opmerkelijke effectiviteit getoond bij de behandeling van verschillende kankers, waardoor het zich positioneert als een veelbelovend therapeutisch middel voor het behandelen van EC. De gunstige uitkomsten van ICI's in de neoadjuvante behandeling van andere solide tumoren, samen met hun beheersbare bijwerkingen, hebben een groeiende interesse gewekt in het toepassen van ICI's op de neoadjuvante behandeling van EC. Deze opkomende benadering heeft aanzienlijk potentieel in de zoektocht naar effectievere en beter verdragen behandelingen voor EC.

Meerdere klinische onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid van immunotherapie onderzocht in de neoadjuvante behandeling van lokaal gevorderd reseceerbaar EC. Een recente meta-analyse gaf aan dat neoadjuvante immunochemotherapie (nICT) op korte termijn effectief en veilig is voor lokaal gevorderd EC, met name ESCC, en kan dienen als referentie voor toekomstige onderzoeken. Momenteel bevindt nICT zich nog in de klinische onderzoeksfase en is het nog niet goedgekeurd voor neoadjuvante immunotherapie.

Adebrelimab is een in eigen land ontwikkeld, gehumaniseerd anti-PD-L1 monoklonaal antilichaam dat veelbelovend is gebleken in de kankerbehandeling. De fase 1b-studie NAITON-1907, die adebrelimab monotherapie onderzocht als neoadjuvante behandeling voor lokaal gevorderd reseceerbaar ESCC, werd gepubliceerd in Nature Medicine (IF=82.9). De studieresultaten toonden aan dat twee cycli van neoadjuvante adebrelimab monotherapie gevolgd door chirurgie bij lokaal gevorderd reseceerbaar ESCC goed werd verdragen, zonder graad 3 of hogere bijwerkingen. Het percentage grote pathologische respons (MPR) was 24%, het percentage pathologische volledige respons (pCR) was 8%, het 2-jaars totale overlevingspercentage (OS) was 92% en het 2-jaars recidiefvrije overlevingspercentage (RFS) bereikte 100%. Deze studie biedt een onderbouwing voor neoadjuvante adebrelimab monotherapie bij patiënten met reseceerbaar ESCC.

Op basis van deze bemoedigende resultaten heeft het gebruik van adebrelimab gecombineerd met chemotherapie als neoadjuvante therapie voor lokaal gevorderd ESCC het potentieel om de antitumorwerkzaamheid te verbeteren en langetermijnvoordelen te bieden. In deze fase II-studie willen we de werkzaamheid en veiligheid evalueren van adebrelimab in combinatie met platinumbased plus (nab-)paclitaxel bij patiënten met lokaal gevorderd ESCC, waarbij we het potentieel van op adebrelimab gebaseerde neoadjuvante therapie onderzoeken.

Deze studie is een prospectief, eenarmig, fase II verkennend klinisch onderzoek. Het primaire eindpunt van deze studie is het evalueren van het percentage pathologische volledige respons (pCR) na chirurgie en het beoordelen van de veiligheid van neoadjuvante therapie met adebrelimab gecombineerd met platinumbased chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd reseceerbaar oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (ESCC) in het Tweede Qilu Ziekenhuis van de Universiteit van Shandong. De studie plant volwassen patiënten in te sluiten tussen de 18 en 80 jaar oud die een histopathologisch bevestigde diagnose van ESCC hebben. In aanmerking komende patiënten zijn die met stadium II/III ziekte volgens het AJCC/UICC 8e editie Tumor-Node-Metastasis (TNM) stadiumclassificatiesysteem, die cT1-3N1-2M0 of cT3-4aN0M0 ziekte vertonen. Uitsluitingscriteria omvatten patiënten met een voorgeschiedenis van andere niet-genezen maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, personen met actieve of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, en degenen die eerder enige antitumorbehandeling hebben ondergaan. Deze studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (herzien in 2013), en geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle patiënten.

Het primaire eindpunt van dit klinisch onderzoek is het percentage pathologische volledige respons (pCR), gedefinieerd als de afwezigheid van resterende levensvatbare tumorcellen in het verwijderde specimen, inclusief lymfeklieren (ypT0N0M0). Secundaire eindpunten omvatten het percentage grote pathologische respons (MPR), objectief responspercentage (ORR), behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TRAEs) en immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs), evenals kwaliteit van leven (QOL) beoordelingen tijdens neoadjuvante immunochemotherapie (nICT). MPR wordt gedefinieerd als minder dan 10% resterende levensvatbare tumorcellen in het primaire tumorbed na neoadjuvante therapie en resectie. ORR vertegenwoordigt het percentage patiënten dat een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikt. Andere secundaire maatstaven omvatten het percentage tumor-downstaging, operatiepercentage, R0-resectiepercentage (gedefinieerd als geen resterende tumor aan de resectieranden), en perioperatief complicatiepercentage. Bovendien worden totale overleving (OS) en recidiefvrije overleving (RFS) beschouwd als verkennende eindpunten in deze studie. Door het evalueren van deze diverse eindpunten, beogen de onderzoekers de werkzaamheid, veiligheid en algehele impact van de nICT-benadering bij patiënten met lokaal gevorderd reseceerbaar ESCC uitgebreid te beoordelen. Daarnaast is het gepland om 20 paren van oesofageaal plaveiselcelcarcinoom en aangrenzende normale oesofageale plaveiselepitheelorganoïden te construeren, waarmee de basis wordt gelegd voor toekomstige diepgaande verkenning van de mechanismen die ten grondslag liggen aan oesofageale carcinogenese en progressie, evenals functionele studies van specifieke genen.