Адебрелимаб в комбинации с химиотерапией при плоскоклеточном раке пищевода

В 2020 году рак пищевода (РП) составил более 600 000 новых случаев по всему миру, что подтверждает его статус одного из самых распространенных злокачественных новообразований в мире. Большинство случаев РП сосредоточено в Китае, где он занимает шестое место по заболеваемости и пятое по смертности среди всех видов рака. Гистологически РП в основном можно разделить на два подтипа: плоскоклеточный рак пищевода (ПКРП) и аденокарцинома пищевода (АКП). Примечательно, что ПКРП является преобладающим подтипом в Китае, составляя примерно 90% пациентов.

В настоящее время стандартная схема лечения локально-распространенного ПКРП включает неоадъювантную химиолучевую терапию (нХЛТ) или неоадъювантную химиотерапию (нХТ) с последующей эзофагэктомией, что подтверждается несколькими клиническими испытаниями. Как правило, нХЛТ превосходит нХТ в достижении патологического полного ответа (пПО). Однако у пациентов, получающих нХЛТ, наблюдаются более высокие показатели рецидива и больший риск отдаленных метастазов, а хирургическая сложность возрастает после химиолучевой терапии. Поэтому для решения этих проблем срочно необходимы новые терапевтические стратегии.

В последние годы терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) продемонстрировала значительную эффективность в лечении различных видов рака, что делает ее многообещающим терапевтическим средством для лечения РП. Благоприятные результаты ИИКТ в неоадъювантном лечении других солидных опухолей, наряду с их управляемыми побочными эффектами, вызвали растущий интерес к применению ИИКТ в неоадъювантном лечении РП. Этот новый подход имеет значительный потенциал в поиске более эффективных и хорошо переносимых методов лечения РП.

Несколько клинических испытаний исследовали эффективность и безопасность иммунотерапии в неоадъювантном лечении локально-распространенного резектабельного РП. Недавний метаанализ показал, что неоадъювантная иммунохимиотерапия (нИХТ) эффективна и безопасна в краткосрочной перспективе для локально-распространенного РП, особенно ПКРП, и может служить ориентиром для будущих испытаний. В настоящее время нИХТ все еще находится на стадии клинических испытаний и еще не одобрена для неоадъювантной иммунотерапии.

Адебрелимаб — это отечественный гуманизированный моноклональный антитело против PD-L1, который показал многообещающие результаты в лечении рака. Испытание фазы 1b NAITON-1907, исследующее монотерапию адебрелимабом в качестве неоадъювантного лечения локально-распространенного резектабельного ПКРП, было опубликовано в Nature Medicine (IF=82,9). Результаты исследования показали, что два цикла неоадъювантной монотерапии адебрелимабом с последующей операцией при локально-распространенном резектабельном ПКРП хорошо переносились, без нежелательных явлений 3 степени или выше. Частота основного патологического ответа (ОПО) составила 24%, частота патологического полного ответа (пПО) — 8%, 2-летняя общая выживаемость (ОВ) — 92%, а 2-летняя выживаемость без рецидива (ВБР) достигла 100%. Это исследование обосновывает применение неоадъювантной монотерапии адебрелимабом у пациентов с резектабельным ПКРП.

Основываясь на этих обнадеживающих результатах, использование адебрелимаба в комбинации с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии локально-распространенного ПКРП имеет потенциал для повышения противоопухолевой эффективности и обеспечения долгосрочной пользы. В этом исследовании фазы II мы стремимся оценить эффективность и безопасность адебрелимаба в комбинации с платиной и (наб-)паклитакселом у пациентов с локально-распространенным ПКРП, исследуя потенциал неоадъювантной терапии на основе адебрелимаба.

Это исследование является проспективным, однорукавным, исследовательским клиническим испытанием фазы II. Первичной конечной точкой этого исследования является оценка частоты патологического полного ответа (пПО) после операции и оценка безопасности неоадъювантной терапии адебрелимабом в комбинации с химиотерапией на основе платины у пациентов с локально-распространенным резектабельным плоскоклеточным раком пищевода (ПКРП) во Второй больнице Цилу Шаньдунского университета. В исследовании планируется включить взрослых пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с гистопатологически подтвержденным диагнозом ПКРП. Подходящими пациентами являются те, у кого заболевание стадии II/III по системе стадирования опухоль-узел-метастаз (TNM) AJCC/UICC 8-го издания, с заболеванием cT1-3N1-2M0 или cT3-4aN0M0. Критерии исключения включают пациентов с историей других неизлеченных злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, лиц с текущими или перенесенными аутоиммунными заболеваниями и тех, кто получал какую-либо предыдущую противоопухолевую терапию. Это исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией (пересмотренной в 2013 году), и от всех пациентов будет получено информированное согласие.

Первичной конечной точкой этого клинического испытания является частота патологического полного ответа (пПО), определяемая как отсутствие остаточных жизнеспособных опухолевых клеток в резецированном образце, включая лимфатические узлы (ypT0N0M0). Вторичные конечные точки включают частоту основного патологического ответа (ОПО), объективный ответ (ОО), связанные с лечением нежелательные явления (НЯЛ) и иммуно-опосредованные нежелательные явления (иНЯ), а также оценку качества жизни (КЖ) во время неоадъювантной иммунохимиотерапии (нИХТ). ОПО определяется как менее 10% остаточных жизнеспособных опухолевых клеток в ложе первичной опухоли после неоадъювантной терапии и резекции. ОО представляет собой процент пациентов, достигших полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО). Другие вторичные показатели включают частоту снижения стадии опухоли, частоту операций, частоту R0-резекции (определяемую как отсутствие остаточной опухоли на краях резекции) и частоту периоперационных осложнений. Кроме того, общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без рецидива (ВБР) рассматриваются в этом исследовании как исследовательские конечные точки. Оценивая эти разнообразные конечные точки, исследователи стремятся всесторонне оценить эффективность, безопасность и общее влияние подхода нИХТ у пациентов с локально-распространенным резектабельным ПКРП. Кроме того, планируется создать 20 пар органоидов плоскоклеточного рака пищевода и прилегающего нормального плоского эпителия пищевода, закладывая основу для будущего углубленного изучения механизмов канцерогенеза и прогрессирования пищевода, а также функциональных исследований конкретных генов.