Adebrelimab kombinert med kjemoterapi for skivepitelkreft i spiserøret

Spiserørskreft (EC) utgjorde over 600 000 nye tilfeller globalt i 2020, noe som etablerer det som en av de vanligste ondartede svulstene i verden. Flertallet av EC-tilfeller er konsentrert i Kina, hvor det rangerer som sjette i forekomst og femte i dødelighet blant alle krefttyper. Histologisk kan EC primært klassifiseres i to undertyper: spiserørskreft av flercellet type (ESCC) og spiserørsadenokarsinom (EAC). Det er verdt å merke seg at ESCC er den dominerende undertypen i Kina, og utgjør omtrent 90 % av pasientene.

For tiden innebærer standardregimet for behandling av lokalt avansert ESCC neoadjuvant kjemostrålebehandling (nCRT) eller neoadjuvant kjemoterapi (nCT) etterfulgt av esofagektomi, støttet av flere kliniske studier. Generelt er nCRT overlegen nCT når det gjelder å oppnå patologisk komplett respons (pCR). Imidlertid viser pasienter som mottar nCRT høyere tilbakefallshastigheter og en større risiko for fjernmetastaser, og kirurgisk kompleksitet øker etter kjemostrålebehandling. Derfor er det et presserende behov for nye terapeutiske strategier for å takle disse utfordringene.

De siste årene har immunterapi med sjekkpunkthemmere (ICI) vist bemerkelsesverdig effekt i behandlingen av ulike kreftformer, noe som plasserer den som et lovende terapeutisk middel for håndtering av EC. De gunstige resultatene av ICI i neoadjuvant behandling av andre solide svulster, sammen med deres håndterbare bivirkninger, har vakt økende interesse for å anvende ICI i neoadjuvant behandling av EC. Denne nye tilnærmingen har betydelig potensial i jakten på mer effektive og godt tolererte behandlinger for EC.

Flere kliniske studier har undersøkt effektiviteten og sikkerheten til immunterapi i neoadjuvant behandling av lokalt avansert resektabel EC. En nylig metaanalyse indikerte at neoadjuvant immunokjemoterapi (nICT) er effektiv og trygg på kort sikt for lokalt avansert EC, spesielt ESCC, og kan tjene som referanse for fremtidige studier. For tiden er nICT fortsatt i klinisk studiefase og har ennå ikke blitt godkjent for neoadjuvant immunterapi.

Adebrelimab er et innenlandsk utviklet humanisert anti-PD-L1-monoklonalt antistoff som har vist lovende resultater i kreftbehandling. Fase 1b-studien NAITON-1907, som undersøkte adebrelimab-monoterapi som neoadjuvant behandling for lokalt avansert resektabel ESCC, ble publisert i Nature Medicine (IF=82,9). Studieresultatene viste at to sykluser med neoadjuvant adebrelimab-monoterapi etterfulgt av kirurgi ved lokalt avansert resektabel ESCC var godt tolerert, uten grad 3 eller høyere bivirkninger. Hovedpatologisk respons (MPR)-raten var 24 %, patologisk komplett respons (pCR)-raten var 8 %, 2-års totaloverlevelse (OS)-raten var 92 %, og 2-års tilbakefallsfri overlevelse (RFS)-raten nådde 100 %. Denne studien gir et rasjonelt grunnlag for neoadjuvant adebrelimab-monoterapi hos pasienter med resektabel ESCC.

Basert på disse oppmuntrende resultatene, har bruk av adebrelimab kombinert med kjemoterapi som neoadjuvant terapi for lokalt avansert ESCC potensial til å forbedre antikreft-effektiviteten og gi langsiktige fordeler. I denne fase II-studien har vi som mål å evaluere effektiviteten og sikkerheten til adebrelimab i kombinasjon med platina pluss (nab-)paklitaksel hos pasienter med lokalt avansert ESCC, og utforske potensialet til adebrelimab-basert neoadjuvant terapi.

Denne studien er en prospektiv, enarms, fase II utforskende klinisk studie. Hovedendepunktet for denne studien er å evaluere patologisk komplett respons (pCR)-raten etter kirurgi og vurdere sikkerheten til neoadjuvant behandling med adebrelimab kombinert med platinabasert kjemoterapi hos pasienter med lokalt avansert resektabel spiserørskreft av flercellet type (ESCC) ved Second Qilu Hospital of Shandong University. Studien planlegger å inkludere voksne pasienter i alderen 18 til 80 år som har en histopatologisk bekreftet diagnose av ESCC. Kvalifiserte pasienter er de med stadium II/III sykdom i henhold til AJCC/UICC 8. utgave Tumor-Node-Metastase (TNM)-stadieinndeling, som presenterer med cT1-3N1-2M0 eller cT3-4aN0M0 sykdom. Eksklusjonskriterier inkluderer pasienter med historie på andre uhelbredelige ondartede svulster innen de siste 5 årene, personer med pågående eller historie på autoimmun sykdom, og de som har mottatt noen tidligere antikreftbehandling. Denne studien skal utføres i samsvar med Helsinkideklarasjonen (revidert i 2013), og informert samtykke vil bli innhentet fra alle pasienter.

Hovedendepunktet for denne kliniske studien er patologisk komplett respons (pCR)-raten, definert som fravær av gjenværende levedyktige kreftceller i det resekerte prøven, inkludert lymfeknuter (ypT0N0M0). Sekundære endepunkter inkluderer hovedpatologisk respons (MPR)-raten, objektiv responsrate (ORR), behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAEs) og immunrelaterte bivirkninger (irAEs), samt livskvalitetsvurderinger (QOL) under neoadjuvant immunokjemoterapi (nICT). MPR er definert som mindre enn 10 % gjenværende levedyktige kreftceller i primært svulstleie etter neoadjuvant behandling og reseksjon. ORR representerer prosentandelen av pasienter som oppnår komplett respons (CR) eller delvis respons (PR). Andre sekundære mål inkluderer tumorstadienedgangsrate, kirurgirate, R0-reseksjonsrate (definert som ingen gjenværende svulst i reseksjonskantene), og perioperativ komplikasjonsrate. Videre er totaloverlevelse (OS) og tilbakefallsfri overlevelse (RFS) betraktet som utforskende endepunkter i denne studien. Ved å evaluere disse ulike endepunktene, har forskerne som mål å omfattende vurdere effektiviteten, sikkerheten og den generelle påvirkningen av nICT-tilnærmingen hos pasienter med lokalt avansert resektabel ESCC. I tillegg er det planlagt å konstruere 20 par av spiserørskreft av flercellet type og tilstøtende normale spiserørsflercellede epitelorganoider, noe som legger grunnlaget for fremtidig dyptgående utforskning av mekanismene bak spiserørskreftutvikling og progresjon, samt funksjonsstudier av spesifikke gener.