Adebrelimab w połączeniu z chemioterapią w raku płaskonabłonkowym przełyku

Rak przełyku (EC) odpowiadał za ponad 600 000 nowych przypadków na całym świecie w 2020 roku, co ugruntowało jego pozycję jako jednego z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie. Większość przypadków EC jest skoncentrowana w Chinach, gdzie zajmuje on szóste miejsce pod względem zachorowalności i piąte pod względem śmiertelności wśród wszystkich typów nowotworów. Histologicznie EC można podzielić przede wszystkim na dwa podtypy: płaskonabłonkowego raka przełyku (ESCC) i gruczolakoraka przełyku (EAC). Warto zauważyć, że ESCC jest dominującym podtypem w Chinach, stanowiąc około 90% pacjentów.

Obecnie standardowy schemat leczenia miejscowo zaawansowanego ESCC obejmuje neoadjuwantową chemioradioterapię (nCRT) lub neoadjuwantową chemioterapię (nCT) z następczą ezofagektomią, co jest poparte wieloma badaniami klinicznymi. Ogólnie rzecz biorąc, nCRT jest lepsza niż nCT w osiąganiu patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR). Jednak pacjenci otrzymujący nCRT wykazują wyższe wskaźniki nawrotów i większe ryzyko przerzutów odległych, a złożoność chirurgiczna wzrasta po chemioradioterapii. Dlatego pilnie potrzebne są nowe strategie terapeutyczne, aby sprostać tym wyzwaniom.

W ostatnich latach terapia inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) wykazała znaczną skuteczność w leczeniu różnych nowotworów, co pozycjonuje ją jako obiecujący środek terapeutyczny w leczeniu EC. Korzystne wyniki ICI w leczeniu neoadjuwantowym innych guzów litych, wraz z ich możliwymi do opanowania działaniami niepożądanymi, wzbudziły rosnące zainteresowanie stosowaniem ICI w leczeniu neoadjuwantowym EC. To nowe podejście ma znaczny potencjał w poszukiwaniu bardziej skutecznych i dobrze tolerowanych metod leczenia EC.

Wiele badań klinicznych zbadało skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii w leczeniu neoadjuwantowym miejscowo zaawansowanego resekcyjnego EC. Niedawna metaanaliza wskazała, że neoadjuwantowa immunochemioterapia (nICT) jest skuteczna i bezpieczna w krótkim okresie dla miejscowo zaawansowanego EC, szczególnie ESCC, i może służyć jako punkt odniesienia dla przyszłych badań. Obecnie nICT pozostaje w fazie badań klinicznych i nie została jeszcze zatwierdzona do neoadjuwantowej immunoterapii.

Adebrelimab to krajowo opracowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-PD-L1, które wykazało obiecujące wyniki w leczeniu nowotworów. Badanie fazy 1b NAITON-1907, badające monoterapię adebrelimabem jako leczenie neoadjuwantowe miejscowo zaawansowanego resekcyjnego ESCC, zostało opublikowane w Nature Medicine (IF=82,9). Wyniki badania wykazały, że dwa cykle neoadjuwantowej monoterapii adebrelimabem z następczą operacją w miejscowo zaawansowanym resekcyjnym ESCC były dobrze tolerowane, bez zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub wyższego. Wskaźnik głównej odpowiedzi patologicznej (MPR) wyniósł 24%, wskaźnik patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) 8%, 2-letni wskaźnik przeżycia całkowitego (OS) 92%, a 2-letni wskaźnik przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) osiągnął 100%. Badanie to dostarcza uzasadnienia dla neoadjuwantowej monoterapii adebrelimabem u pacjentów z resekcyjnym ESCC.

W oparciu o te zachęcające wyniki, zastosowanie adebrelimabu w połączeniu z chemioterapią jako leczenie neoadjuwantowe miejscowo zaawansowanego ESCC ma potencjał zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowej i zapewnienia długoterminowych korzyści. W tym badaniu fazy II zamierzamy ocenić skuteczność i bezpieczeństwo adebrelimabu w połączeniu z platyną plus (nab-)paklitakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym ESCC, badając potencjał terapii neoadjuwantowej opartej na adebrelimabie.

Badanie to jest prospektywnym, jednoramieniowym, eksploracyjnym badaniem klinicznym fazy II. Głównym punktem końcowym tego badania jest ocena wskaźnika patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) po operacji oraz ocena bezpieczeństwa leczenia neoadjuwantowego adebrelimabem w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie u pacjentów z miejscowo zaawansowanym resekcyjnym płaskonabłonkowym rakiem przełyku (ESCC) w Drugim Szpitalu Qilu Uniwersytetu Shandong. Badanie planuje włączyć dorosłych pacjentów w wieku od 18 do 80 lat z histopatologicznie potwierdzonym rozpoznaniem ESCC. Kwalifikującymi się pacjentami są osoby z chorobą w stadium II/III według systemu klasyfikacji TNM (Guzy-Węzły chłonne-Przerzuty) 8. wydania AJCC/UICC, prezentujące chorobę cT1-3N1-2M0 lub cT3-4aN0M0. Kryteriami wykluczenia są pacjenci z historią innych niewyleczonych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, osoby z trwającymi lub z historią chorób autoimmunologicznych oraz ci, którzy otrzymali jakąkolwiek wcześniejszą terapię przeciwnowotworową. Badanie to będzie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską (zmienioną w 2013 roku), a od wszystkich pacjentów zostanie uzyskana świadoma zgoda.

Głównym punktem końcowym tego badania klinicznego jest wskaźnik patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR), zdefiniowany jako brak resztkowych żywych komórek nowotworowych w wyciętym preparacie, w tym w węzłach chłonnych (ypT0N0M0). Drugorzędowe punkty końcowe obejmują wskaźnik głównej odpowiedzi patologicznej (MPR), obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE) i zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym (irAE), a także oceny jakości życia (QOL) podczas neoadjuwantowej immunochemioterapii (nICT). MPR definiuje się jako mniej niż 10% resztkowych żywych komórek nowotworowych w pierwotnym łożysku guza po leczeniu neoadjuwantowym i resekcji. ORR reprezentuje odsetek pacjentów osiągających całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR). Inne drugorzędowe miary obejmują wskaźnik obniżenia stadium guza, wskaźnik operacji, wskaźnik resekcji R0 (zdefiniowany jako brak resztkowego guza na marginesach resekcji) i wskaźnik powikłań okołooperacyjnych. Ponadto, przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od nawrotu (RFS) są w tym badaniu uważane za punkty końcowe eksploracyjne. Oceniając te różnorodne punkty końcowe, badacze zamierzają kompleksowo ocenić skuteczność, bezpieczeństwo i ogólny wpływ podejścia nICT u pacjentów z miejscowo zaawansowanym resekcyjnym ESCC. Dodatkowo planuje się skonstruowanie 20 par organoidów płaskonabłonkowego raka przełyku i przyległego prawidłowego nabłonka płaskiego przełyku, co stanowi podstawę do przyszłego dogłębnego zbadania mechanizmów leżących u podstaw karcynogenezy i progresji przełyku, a także badań funkcjonalnych specyficznych genów.