Adebrelimab in combinazione con la chemioterapia per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago

Il cancro esofageo (EC) ha rappresentato oltre 600.000 nuovi casi a livello globale nel 2020, consolidando la sua posizione come una delle neoplasie maligne più comuni in tutto il mondo. La maggior parte dei casi di EC è concentrata in Cina, dove si colloca al sesto posto per incidenza e al quinto per mortalità tra tutti i tipi di cancro. Istologicamente, l'EC può essere principalmente classificato in due sottotipi: carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC) e adenocarcinoma esofageo (EAC). È importante notare che l'ESCC è il sottotipo predominante in Cina, rappresentando circa il 90% dei pazienti.

Attualmente, il regime standard per il trattamento dell'ESCC localmente avanzato prevede chemioradioterapia neoadiuvante (nCRT) o chemioterapia neoadiuvante (nCT) seguita da esofagectomia, supportato da numerosi studi clinici. In generale, la nCRT è superiore alla nCT nel raggiungere una risposta patologica completa (pCR). Tuttavia, i pazienti che ricevono nCRT presentano tassi di recidiva più elevati e un rischio maggiore di metastasi a distanza, e la complessità chirurgica aumenta dopo la chemioradioterapia. Pertanto, sono urgentemente necessarie nuove strategie terapeutiche per affrontare queste sfide.

Negli ultimi anni, la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha dimostrato un'efficacia notevole nel trattamento di vari tumori, posizionandola come un agente terapeutico promettente per la gestione dell'EC. I risultati favorevoli degli ICI nel trattamento neoadiuvante di altri tumori solidi, insieme ai loro effetti avversi gestibili, hanno suscitato un crescente interesse nell'applicare gli ICI al trattamento neoadiuvante dell'EC. Questo approccio emergente ha un potenziale significativo nella ricerca di trattamenti più efficaci e meglio tollerati per l'EC.

Numerosi studi clinici hanno indagato l'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia nel trattamento neoadiuvante dell'EC localmente avanzato resecabile. Una recente meta-analisi ha indicato che l'immunochemioterapia neoadiuvante (nICT) è efficace e sicura a breve termine per l'EC localmente avanzato, in particolare l'ESCC, e potrebbe servire come riferimento per futuri studi. Attualmente, la nICT rimane nella fase di studio clinico e non è ancora stata approvata per l'immunoterapia neoadiuvante.

Adebrelimab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-L1 sviluppato localmente che ha mostrato promesse nel trattamento del cancro. Lo studio di fase 1b NAITON-1907, che indaga l'adebrelimab in monoterapia come trattamento neoadiuvante per l'ESCC localmente avanzato resecabile, è stato pubblicato su Nature Medicine (IF=82.9). I risultati dello studio hanno mostrato che due cicli di neoadiuvante con adebrelimab in monoterapia seguiti da intervento chirurgico nell'ESCC localmente avanzato resecabile sono stati ben tollerati, senza eventi avversi di grado 3 o superiore. Il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) era del 24%, il tasso di risposta patologica completa (pCR) dell'8%, il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 2 anni del 92% e il tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 2 anni ha raggiunto il 100%. Questo studio fornisce una base razionale per la neoadiuvante con adebrelimab in monoterapia nei pazienti con ESCC resecabile.

Sulla base di questi risultati incoraggianti, l'uso di adebrelimab in combinazione con la chemioterapia come terapia neoadiuvante per l'ESCC localmente avanzato ha il potenziale di migliorare l'efficacia antitumorale e fornire benefici a lungo termine. In questo studio di fase II, miriamo a valutare l'efficacia e la sicurezza di adebrelimab in combinazione con platino più (nab-)paclitaxel nei pazienti con ESCC localmente avanzato, esplorando il potenziale della terapia neoadiuvante basata su adebrelimab.

Questo studio è uno studio clinico esplorativo prospettico, a braccio singolo, di fase II. L'endpoint primario di questo studio è valutare il tasso di risposta patologica completa (pCR) dopo l'intervento chirurgico e valutare la sicurezza della terapia neoadiuvante con adebrelimab combinato con chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC) localmente avanzato resecabile presso il Secondo Ospedale Qilu dell'Università di Shandong. Lo studio prevede di arruolare pazienti adulti di età compresa tra 18 e 80 anni con diagnosi di ESCC confermata istopatologicamente. I pazienti eleggibili sono quelli con malattia in stadio II/III secondo il sistema di stadiazione Tumor-Node-Metastasi (TNM) dell'ottava edizione AJCC/UICC, che presentano malattia cT1-3N1-2M0 o cT3-4aN0M0. I criteri di esclusione includono pazienti con una storia di altre neoplasie maligne non curate negli ultimi 5 anni, individui con malattie autoimmuni in corso o pregresse, e coloro che hanno ricevuto qualsiasi precedente terapia antitumorale. Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (rivista nel 2013) e il consenso informato sarà ottenuto da tutti i pazienti.

L'endpoint primario di questo studio clinico è il tasso di risposta patologica completa (pCR), definito come l'assenza di cellule tumorali vitali residue nel campione resecato, inclusi i linfonodi (ypT0N0M0). Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta patologica maggiore (MPR), il tasso di risposta obiettiva (ORR), gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) e gli eventi avversi immuno-correlati (irAE), nonché le valutazioni della qualità della vita (QOL) durante l'immunochemioterapia neoadiuvante (nICT). L'MPR è definito come meno del 10% di cellule tumorali vitali residue nel letto tumorale primario dopo terapia neoadiuvante e resezione. L'ORR rappresenta la percentuale di pazienti che raggiungono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR). Altre misure secondarie includono il tasso di downstaging tumorale, il tasso di intervento chirurgico, il tasso di resezione R0 (definito come nessun tumore residuo ai margini di resezione) e il tasso di complicanze perioperatorie. Inoltre, la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) sono considerati endpoint esplorativi in questo studio. Valutando questi diversi endpoint, i ricercatori mirano a valutare in modo completo l'efficacia, la sicurezza e l'impatto complessivo dell'approccio nICT nei pazienti con ESCC localmente avanzato resecabile. Inoltre, è previsto di costruire 20 coppie di organoidi di carcinoma a cellule squamose dell'esofago e di epitelio squamoso esofageo normale adiacente, gettando le basi per future esplorazioni approfondite dei meccanismi alla base della carcinogenesi e della progressione dell'esofago, nonché per studi funzionali di geni specifici.