Adebrelimab kombiniert mit Chemotherapie für das Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre

Ösophaguskarzinom (ÖK) war im Jahr 2020 weltweit für über 600.000 neue Fälle verantwortlich und etablierert sich damit als eine der häufigsten malignen Erkrankungen weltweit. Die Mehrheit der ÖK-Fälle konzentriert sich auf China, wo es unter allen Krebsarten den sechsten Platz in der Inzidenz und den fünften Platz in der Mortalität einnimmt. Histologisch lässt sich ÖK hauptsächlich in zwei Subtypen einteilen: das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) und das Adenokarzinom des Ösophagus (EAC). Bemerkenswerterweise ist ESCC der vorherrschende Subtyp in China und macht etwa 90 % der Patienten aus.

Derzeit umfasst das Standardregime zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem ESCC die neoadjuvante Radiochemotherapie (nCRT) oder neoadjuvante Chemotherapie (nCT) gefolgt von der Ösophagektomie, was durch mehrere klinische Studien gestützt wird. Im Allgemeinen ist nCRT der nCT hinsichtlich des Erreichens einer pathologischen Komplettremission (pCR) überlegen. Allerdings zeigen Patienten, die nCRT erhalten, höhere Rezidivraten und ein größeres Risiko für Fernmetastasen, und die chirurgische Komplexität steigt nach Radiochemotherapie. Daher werden dringend neue therapeutische Strategien benötigt, um diese Herausforderungen zu bewältigen.

In den letzten Jahren hat die Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Krebsarten gezeigt und positioniert sich als vielversprechendes Therapeutikum für die Behandlung von ÖK. Die günstigen Ergebnisse von ICIs in der neoadjuvanten Behandlung anderer solider Tumoren, zusammen mit ihren beherrschbaren Nebenwirkungen, haben ein wachsendes Interesse an der Anwendung von ICIs in der neoadjuvanten Behandlung von ÖK geweckt. Dieser neuartige Ansatz birgt erhebliches Potenzial im Bestreben nach wirksameren und besser verträglichen Behandlungen für ÖK.

Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Immuntherapie in der neoadjuvanten Behandlung von lokal fortgeschrittenem resezierbarem ÖK untersucht. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse deutete darauf hin, dass die neoadjuvante Immunchemotherapie (nICT) kurzfristig wirksam und sicher für lokal fortgeschrittenes ÖK, insbesondere ESCC, ist und als Referenz für zukünftige Studien dienen könnte. Derzeit befindet sich nICT noch in der klinischen Prüfungsphase und ist noch nicht für die neoadjuvante Immuntherapie zugelassen.

Adebrelimab ist ein einheimisch entwickelter humanisierter anti-PD-L1 monoklonaler Antikörper, der vielversprechend in der Krebsbehandlung gezeigt hat. Die Phase-1b-Studie NAITON-1907, die Adebrelimab-Monotherapie als neoadjuvante Behandlung für lokal fortgeschrittenes resezierbares ESCC untersuchte, wurde in Nature Medicine (IF=82,9) veröffentlicht. Die Studienergebnisse zeigten, dass zwei Zyklen neoadjuvanter Adebrelimab-Monotherapie gefolgt von Operation bei lokal fortgeschrittenem resezierbarem ESCC gut verträglich waren, ohne Grad-3- oder höhere unerwünschte Ereignisse. Die Rate des major pathological response (MPR) betrug 24 %, die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) 8 %, die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) 92 % und die 2-Jahres-rezidivfreie Überlebensrate (RFS) erreichte 100 %. Diese Studie liefert eine Grundlage für die neoadjuvante Adebrelimab-Monotherapie bei Patienten mit resezierbarem ESCC.

Basierend auf diesen ermutigenden Ergebnissen hat die Verwendung von Adebrelimab in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Therapie für lokal fortgeschrittenes ESCC das Potenzial, die antitumorale Wirksamkeit zu steigern und langfristige Vorteile zu bieten. In dieser Phase-II-Studie zielen wir darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Adebrelimab in Kombination mit Platin plus (Nab-)Paclitaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem ESCC zu bewerten und das Potenzial der Adebrelimab-basierten neoadjuvanten Therapie zu erforschen.

Diese Studie ist eine prospektive, einarmige, Phase-II-explorative klinische Prüfung. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Bewertung der Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) nach der Operation und die Beurteilung der Sicherheit der neoadjuvanten Therapie mit Adebrelimab kombiniert mit platinbasierter Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem resezierbarem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) am Zweiten Qilu-Krankenhaus der Shandong-Universität. Die Studie plant, erwachsene Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren einzuschließen, bei denen histopathologisch ESCC diagnostiziert wurde. Eligible Patienten sind solche mit Stadium II/III gemäß dem AJCC/UICC 8. Edition Tumor-Node-Metastasis (TNM)-Staging-System, die cT1-3N1-2M0 oder cT3-4aN0M0 aufweisen. Ausschlusskriterien umfassen Patienten mit einer Vorgeschichte anderer nicht ausgeheilter Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, Personen mit bestehenden oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen und solche, die zuvor jegliche antitumorale Therapie erhalten haben. Diese Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki (revidiert 2013) durchgeführt, und von allen Patienten wird eine Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Der primäre Endpunkt dieser klinischen Prüfung ist die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR), definiert als das Fehlen von restlichen lebensfähigen Tumorzellen im resezierten Präparat, einschließlich Lymphknoten (ypT0N0M0). Sekundäre Endpunkte umfassen die Rate des major pathological response (MPR), die objektive Ansprechrate (ORR), therapiebezogene unerwünschte Ereignisse (TRAEs) und immunbezogene unerwünschte Ereignisse (irAEs) sowie Lebensqualitätsbewertungen (QOL) während der neoadjuvanten Immunchemotherapie (nICT). MPR ist definiert als weniger als 10 % restliche lebensfähige Tumorzellen im primären Tumorbett nach neoadjuvanter Therapie und Resektion. ORR repräsentiert den Prozentsatz der Patienten, die eine komplette Remission (CR) oder partielle Remission (PR) erreichen. Andere sekundäre Maßnahmen umfassen die Tumor-Downstaging-Rate, Operationsrate, R0-Resektionsrate (definiert als kein Resttumor an den Resektionsrändern) und perioperative Komplikationsrate. Darüber hinaus werden das Gesamtüberleben (OS) und das rezidivfreie Überleben (RFS) als explorative Endpunkte in dieser Studie betrachtet. Durch die Bewertung dieser vielfältigen Endpunkte zielen die Untersucher darauf ab, die Wirksamkeit, Sicherheit und Gesamtauswirkung des nICT-Ansatzes bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem resezierbarem ESCC umfassend zu beurteilen. Zusätzlich ist geplant, 20 Paare von Ösophagus-Plattenepithelkarzinom- und benachbarten normalen Ösophagus-Plattenepithel-Organoiden zu konstruieren, um die Grundlage für zukünftige vertiefte Erforschung der Mechanismen der Ösophaguskarzinogenese und -progression sowie funktionelle Studien spezifischer Gene zu legen.