Adebrelimab v kombinaci s chemoterapií pro spinocelulární karcinom jícnu

Rakovina jícnu (EC) představovala v roce 2020 celosvětově více než 600 000 nových případů, čímž se zařadila mezi nejčastější malignity na světě. Většina případů EC je soustředěna v Číně, kde se řadí na šesté místo v incidenci a na páté místo v mortalitě mezi všemi typy rakoviny. Histologicky lze EC primárně klasifikovat do dvou podtypů: dlaždicobuněčný karcinom jícnu (ESCC) a adenokarcinom jícnu (EAC). Je pozoruhodné, že ESCC je v Číně převládajícím podtypem, představujícím přibližně 90 % pacientů.

V současnosti standardní režim pro léčbu lokálně pokročilého ESCC zahrnuje neoadjuvantní chemoradioterapii (nCRT) nebo neoadjuvantní chemoterapii (nCT) následovanou ezofagektomií, což je podpořeno několika klinickými studiemi. Obecně je nCRT lepší než nCT v dosažení patologické kompletní odpovědi (pCR). Avšak pacienti léčení nCRT vykazují vyšší míry recidivy a větší riziko vzdálených metastáz a chirurgická složitost se po chemoradioterapii zvyšuje. Proto jsou naléhavě potřeba nové terapeutické strategie, aby se tyto výzvy vyřešily.

V posledních letech léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI) prokázala pozoruhodnou účinnost při léčbě různých typů rakoviny, což ji staví do pozice slibného terapeutického činidla pro zvládání EC. Příznivé výsledky ICI v neoadjuvantní léčbě jiných solidních nádorů spolu s jejich zvládnutelnými nežádoucími účinky vzbudily rostoucí zájem o aplikaci ICI v neoadjuvantní léčbě EC. Tento nově se objevující přístup má významný potenciál v hledání účinnější a lépe tolerované léčby EC.

Několik klinických studií zkoumalo účinnost a bezpečnost imunoterapie v neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého resekabilního EC. Nedávná metaanalýza naznačila, že neoadjuvantní imunochemoterapie (nICT) je krátkodobě účinná a bezpečná pro lokálně pokročilý EC, zejména ESCC, a může sloužit jako reference pro budoucí studie. V současnosti zůstává nICT ve fázi klinického hodnocení a ještě nebyla schválena pro neoadjuvantní imunoterapii.

Adebrelimab je domácí vyvinutá humanizovaná monoklonální protilátka proti PD-L1, která prokázala slib v léčbě rakoviny. Fáze 1b studie NAITON-1907, zkoumající adebrelimab jako monoterapii v neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého resekabilního ESCC, byla publikována v Nature Medicine (IF=82,9). Výsledky studie ukázaly, že dva cykly neoadjuvantní monoterapie adebrelimabem následované operací u lokálně pokročilého resekabilního ESCC byly dobře tolerovány, bez nežádoucích událostí stupně 3 nebo vyššího. Míra významné patologické odpovědi (MPR) byla 24 %, míra patologické kompletní odpovědi (pCR) byla 8 %, dvouletá míra celkového přežití (OS) byla 92 % a dvouletá míra přežití bez relapsu (RFS) dosáhla 100 %. Tato studie poskytuje podklad pro neoadjuvantní monoterapii adebrelimabem u pacientů s resekabilním ESCC.

Na základě těchto povzbudivých výsledků má použití adebrelimabu v kombinaci s chemoterapií jako neoadjuvantní terapie pro lokálně pokročilý ESCC potenciál zvýšit protinádorovou účinnost a poskytnout dlouhodobý prospěch. V této studii fáze II se snažíme vyhodnotit účinnost a bezpečnost adebrelimabu v kombinaci s platinou a (nab-)paklitaxelem u pacientů s lokálně pokročilým ESCC a prozkoumat potenciál neoadjuvantní terapie založené na adebrelimabu.

Tato studie je prospektivní, jednoramenná, exploratorní klinická studie fáze II. Primárním cílem této studie je vyhodnotit míru patologické kompletní odpovědi (pCR) po operaci a posoudit bezpečnost neoadjuvantní terapie adebrelimabem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny u pacientů s lokálně pokročilým resekabilním dlaždicobuněčným karcinomem jícnu (ESCC) na Druhé nemocnici Qilu Šantungské univerzity. Studie plánuje zařadit dospělé pacienty ve věku mezi 18 a 80 lety, kteří mají histopatologicky potvrzenou diagnózu ESCC. Způsobilí pacienti jsou ti s onemocněním stadia II/III podle systému klasifikace Tumor-Node-Metastasis (TNM) AJCC/UICC 8. vydání, prezentující onemocnění cT1-3N1-2M0 nebo cT3-4aN0M0. Vylučovací kritéria zahrnují pacienty s anamnézou jiných nevyléčených malignit v posledních 5 letech, osoby s probíhajícím nebo s anamnézou autoimunitních onemocnění a ty, kteří podstoupili jakoukoli předchozí protinádorovou terapii. Tato studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací (revidovanou v roce 2013) a od všech pacientů bude získán informovaný souhlas.

Primárním cílem této klinické studie je míra patologické kompletní odpovědi (pCR), definovaná jako nepřítomnost reziduálních životaschopných nádorových buněk v resekovaném vzorku, včetně lymfatických uzlin (ypT0N0M0). Sekundární cíle zahrnují míru významné patologické odpovědi (MPR), míru objektivní odpovědi (ORR), léčbou související nežádoucí události (TRAEs) a imunitou související nežádoucí události (irAEs), stejně jako hodnocení kvality života (QOL) během neoadjuvantní imunochemoterapie (nICT). MPR je definována jako méně než 10 % reziduálních životaschopných nádorových buněk v primárním ložisku nádoru po neoadjuvantní terapii a resekci. ORR představuje procento pacientů dosahujících kompletní odpovědi (CR) nebo parciální odpovědi (PR). Další sekundární měřítka zahrnují míru downstagingu nádoru, míru provedení operace, míru R0 resekce (definovanou jako žádný reziduální nádor na resekčních okrajích) a míru perioperačních komplikací. Dále jsou celkové přežití (OS) a přežití bez relapsu (RFS) v této studii považovány za exploratorní cíle. Hodnocením těchto různých cílů chtějí výzkumníci komplexně posoudit účinnost, bezpečnost a celkový dopad přístupu nICT u pacientů s lokálně pokročilým resekabilním ESCC. Kromě toho je plánováno vytvoření 20 párů organoidů dlaždicobuněčného karcinomu jícnu a sousedního normálního dlaždicového epitelu jícnu, což položí základ pro budoucí hloubkové zkoumání mechanismů vzniku a progrese rakoviny jícnu, stejně jako funkční studie specifických genů.