Adebrelimab kombineret med kemoterapi til esophaguspladecellecarcinom

Spiserørskræft stod for over 600.000 nye tilfælde globalt i 2020, hvilket bekræfter dens placering som en af de mest almindelige ondartede sygdomme i verden. Størstedelen af spiserørskræfttilfælde er koncentreret i Kina, hvor den rangerer som nummer seks i incidens og nummer fem i dødelighed blandt alle kræfttyper. Histologisk kan spiserørskræft primært klassificeres i to undertyper: spiserørsskivecellecarcinom (ESCC) og spiserørsadenocarcinom (EAC). Bemærkelsesværdigt er ESCC den dominerende undertype i Kina, som udgør omkring 90% af patienterne.

I øjeblikket involverer standardregimet for behandling af lokalt fremskreden ESCC neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT) eller neoadjuvant kemoterapi (nCT) efterfulgt af esofagektomi, understøttet af flere kliniske forsøg. Generelt er nCRT overlegen overfor nCT i at opnå patologisk komplet respons (pCR). Dog viser patienter, der modtager nCRT, højere recidivrater og en større risiko for fjernmetastase, og kirurgisk kompleksitet øges efter kemoradioterapi. Derfor er der et presserende behov for nye terapeutiske strategier for at adressere disse udfordringer.

I de senere år har immunkontrolhæmmer (ICI)-terapi demonstreret bemærkelsesværdig effektivitet i behandlingen af forskellige kræfttyper, hvilket positionerer den som et lovende terapeutisk middel til håndtering af spiserørskræft. De gunstige resultater af ICI'er i neoadjuvant behandling af andre solide tumorer, sammen med deres håndterbare bivirkninger, har skabt stigende interesse i at anvende ICI'er til neoadjuvant behandling af spiserørskræft. Denne nye tilgang har betydelig potentiale i søgen efter mere effektive og vel-tolererede behandlinger for spiserørskræft.

Flere kliniske forsøg har undersøgt effektiviteten og sikkerheden af immunterapi i neoadjuvant behandling af lokalt fremskreden resektabel spiserørskræft. En nylig metaanalyse indikerede, at neoadjuvant immunokemoterapi (nICT) er effektiv og sikker på kort sigt for lokalt fremskreden spiserørskræft, især ESCC, og kan tjene som reference for fremtidige forsøg. I øjeblikket forbliver nICT i den kliniske forsøgsfase og er endnu ikke godkendt til neoadjuvant immunterapi.

Adebrelimab er et indenlandsk udviklet humaniseret anti-PD-L1 monoklonalt antistof, der har vist potentiale i kræftbehandling. Fase 1b-forsøget NAITON-1907, der undersøger adebrelimab monoterapi som neoadjuvant behandling for lokalt fremskreden resektabel ESCC, blev publiceret i Nature Medicine (IF=82.9). Studieresultaterne viste, at to cyklusser af neoadjuvant adebrelimab monoterapi efterfulgt af kirurgi i lokalt fremskreden resektabel ESCC var vel-tolereret, uden grad 3 eller højere bivirkninger. Den større patologiske respons (MPR) rate var 24%, den patologisk komplette respons (pCR) rate var 8%, den 2-årige overlevelsesrate (OS) var 92%, og den 2-årige recidivfri overlevelsesrate (RFS) nåede 100%. Dette studie giver et rationale for neoadjuvant adebrelimab monoterapi hos patienter med resektabel ESCC.

Baseret på disse opmuntrende resultater, har brugen af adebrelimab kombineret med kemoterapi som neoadjuvant terapi for lokalt fremskreden ESCC potentiale til at forbedre anti-tumor effektiviteten og give langsigtede fordele. I dette fase II-studie sigter vi mod at evaluere effektiviteten og sikkerheden af adebrelimab i kombination med platin plus (nab-)paclitaxel hos patienter med lokalt fremskreden ESCC, og udforske potentialet af adebrelimab-baseret neoadjuvant terapi.

Dette studie er et prospektivt, enkelt-armet, fase II eksplorativt klinisk forsøg. Det primære endepunkt i dette studie er at evaluere den patologisk komplette respons (pCR) rate efter kirurgi og at vurdere sikkerheden af neoadjuvant terapi med adebrelimab kombineret med platin-baseret kemoterapi hos patienter med lokalt fremskreden resektabel spiserørsskivecellecarcinom (ESCC) på Second Qilu Hospital of Shandong University. Studiet planlægger at inkludere voksne patienter i alderen mellem 18 og 80 år, der har en histopatologisk bekræftet diagnose af ESCC. Kvalificerede patienter er dem med stadium II/III sygdom ifølge AJCC/UICC 8. udgave Tumor-Node-Metastase (TNM) stadieinddeling, der præsenterer med cT1-3N1-2M0 eller cT3-4aN0M0 sygdom. Udelukkelseskriterier inkluderer patienter med en historie af andre ikke-kurerede ondartede sygdomme inden for de sidste 5 år, personer med igangværende eller en historie af autoimmunsygdomme, og dem, der har modtaget enhver tidligere anti-tumor terapi. Dette studie skal udføres i overensstemmelse med Helsinkideklarationen (revideret i 2013), og informeret samtykke vil blive indhentet fra alle patienter.

Det primære endepunkt for dette kliniske forsøg er den patologisk komplette respons (pCR) rate, defineret som fravær af resterende levedygtige tumorceller i det resekterede prøve, inklusive lymfeknuder (ypT0N0M0). Sekundære endepunkter inkluderer den større patologiske respons (MPR) rate, objektiv responsrate (ORR), behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) og immunrelaterede bivirkninger (irAEs), samt livskvalitetsvurderinger (QOL) under neoadjuvant immunokemoterapi (nICT). MPR er defineret som mindre end 10% resterende levedygtige tumorceller i det primære tumorbed efter neoadjuvant terapi og resektion. ORR repræsenterer procentdelen af patienter, der opnår komplet respons (CR) eller delvis respons (PR). Andre sekundære mål inkluderer tumor nedstadieringsrate, kirurgirate, R0 resektionsrate (defineret som ingen resttumor ved resektionsmarginerne), og perioperativ komplikationsrate. Yderligere betragtes overlevelse (OS) og recidivfri overlevelse (RFS) som eksplorative endepunkter i dette studie. Ved at evaluere disse forskelligartede endepunkter, sigter forskerne mod at omfattende vurdere effektiviteten, sikkerheden og den samlede indvirkning af nICT-tilgangen hos patienter med lokalt fremskreden resektabel ESCC. Derudover er det planlagt at konstruere 20 par af spiserørsskivecellecarcinom- og tilstødende normale spiserørsskiveepitel-organoider, hvilket lægger grundlaget for fremtidig dybdegående udforskning af mekanismerne bag spiserørskræftdannelse og progression, samt funktionelle studier af specifikke gener.