Adebrelimab kombinerat med cytostatikabehandling för skivepitelcancer i matstrupen

Matstrupscancer (EC) stod för över 600 000 nya fall globalt år 2020, vilket etablerar den som en av de vanligaste maligniteterna världen över. Majoriteten av EC-fallen är koncentrerade till Kina, där den rankas sjätte i incidens och femte i mortalitet bland alla cancertyper. Histologiskt kan EC huvudsakligen klassificeras i två undertyper: esofagealt skivepitelcarcinom (ESCC) och esofagealt adenocarcinom (EAC). Noterbart är att ESCC är den dominerande undertypen i Kina, vilken utgör cirka 90 % av patienterna.

För närvarande innefattar standardregimen för behandling av lokalavancerad ESCC neoadjuvant kemostrålbehandling (nCRT) eller neoadjuvant kemoterapi (nCT) följt av esofagektomi, vilket stöds av flera kliniska prövningar. Generellt sett är nCRT överlägsen nCT i att uppnå patologiskt komplett respons (pCR). Däremot uppvisar patienter som får nCRT högre återfallsrisker och en större risk för avlägsen metastas, och kirurgisk komplexitet ökar efter kemostrålbehandling. Därför behövs nya terapeutiska strategier akut för att hantera dessa utmaningar.

Under de senaste åren har behandling med immuncheckpoint-hämmare (ICI) visat anmärkningsvärd effektivitet i behandlingen av olika cancertyper, vilket positionerar den som ett lovande terapeutiskt medel för hantering av EC. De gynnsamma utfallen av ICI i neoadjuvant behandling av andra solida tumörer, tillsammans med deras hanterbara biverkningar, har väckt ett växande intresse för att applicera ICI i neoadjuvant behandling av EC. Detta framväxande tillvägagångssätt har betydande potential i strävan efter mer effektiva och väl tolererade behandlingar för EC.

Flera kliniska prövningar har undersökt effektiviteten och säkerheten av immunterapi i neoadjuvant behandling av lokalavancerad resektabel EC. En nyligen publicerad metaanalys indikerade att neoadjuvant immunokemoterapi (nICT) är effektiv och säker på kort sikt för lokalavancerad EC, särskilt ESCC, och kan tjäna som referens för framtida prövningar. För närvarande befinner sig nICT fortfarande i den kliniska prövningsfasen och har ännu inte godkänts för neoadjuvant immunterapi.

Adebrelimab är en inhemskt utvecklad humaniserad anti-PD-L1 monoklonal antikropp som har visat lovande resultat i cancerbehandling. Fas 1b-prövningen NAITON-1907, som undersökte adebrelimab monoterapi som neoadjuvant behandling för lokalavancerad resektabel ESCC, publicerades i Nature Medicine (IF=82,9). Studieresultaten visade att två cykler av neoadjuvant adebrelimab monoterapi följt av kirurgi vid lokalavancerad resektabel ESCC var väl tolererad, utan grad 3 eller högre biverkningar. Huvudpatologisk respons (MPR) var 24 %, patologiskt komplett respons (pCR) var 8 %, den 2-åriga totalöverlevnaden (OS) var 92 % och den 2-åriga återfallsfria överlevnaden (RFS) nådde 100 %. Denna studie ger en motivering för neoadjuvant adebrelimab monoterapi hos patienter med resektabel ESCC.

Baserat på dessa uppmuntrande resultat har användning av adebrelimab i kombination med kemoterapi som neoadjuvant terapi för lokalavancerad ESCC potential att förbättra antitumör effektivitet och ge långsiktiga fördelar. I denna fas II-studie syftar vi till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av adebrelimab i kombination med platina plus (nab-)paclitaxel hos patienter med lokalavancerad ESCC, och utforska potentialen av adebrelimab-baserad neoadjuvant terapi.

Denna studie är en prospektiv, enarms, fas II utforskande klinisk prövning. Primärändamålet med denna studie är att utvärdera patologiskt komplett respons (pCR) efter kirurgi och att bedöma säkerheten av neoadjuvant terapi med adebrelimab kombinerad med platinabaserad kemoterapi hos patienter med lokalavancerad resektabel esofagealt skivepitelcarcinom (ESCC) vid Second Qilu Hospital of Shandong University. Studien planerar att rekrytera vuxna patienter i åldern 18 till 80 år som har en histopatologiskt bekräftad diagnos av ESCC. Berättigade patienter är de med stadium II/III enligt AJCC/UICC 8:e upplagans Tumor-Node-Metastas (TNM) klassificeringssystem, som presenterar cT1-3N1-2M0 eller cT3-4aN0M0 sjukdom. Exklusionskriterier inkluderar patienter med en historia av andra obotade maligniteter inom de senaste 5 åren, individer med pågående eller en historia av autoimmuna sjukdomar, och de som har fått någon tidigare antitumörterapi. Denna studie ska utföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen (reviderad 2013), och informerat samtycke kommer att erhållas från alla patienter.

Primärändamålet för denna kliniska prövning är patologiskt komplett respons (pCR), definierad som frånvaro av kvarvarande livskraftiga tumörceller i det resekerade provet, inklusive lymfknutor (ypT0N0M0). Sekundära ändamål inkluderar huvudpatologisk respons (MPR), objektiv respons (ORR), behandlingsrelaterade biverkningar (TRAE) och immunrelaterade biverkningar (irAE), samt livskvalitetsbedömningar (QOL) under neoadjuvant immunokemoterapi (nICT). MPR definieras som mindre än 10 % kvarvarande livskraftiga tumörceller i den primära tumörsängen efter neoadjuvant terapi och resektion. ORR representerar procentandelen patienter som uppnår komplett respons (CR) eller partiell respons (PR). Andra sekundära mått inkluderar tumör nedstadiumsgrad, kirurgifrekvens, R0-resektionsgrad (definierad som ingen kvarvarande tumör vid resektionsmarginalerna), och perioperativa komplikationsgrad. Dessutom betraktas totalöverlevnad (OS) och återfallsfri överlevnad (RFS) som utforskande ändamål i denna studie. Genom att utvärdera dessa olika ändamål syftar forskarna till att omfattande bedöma effektiviteten, säkerheten och den totala påverkan av nICT-tillvägagångssättet hos patienter med lokalavancerad resektabel ESCC. Dessutom är det planerat att konstruera 20 par av esofageala skivepitelcarcinom och intilliggande normala esofageala skivepitelepitel organoider, vilket lägger grunden för framtida djupgående utforskning av mekanismerna bakom esofageal karcinogenes och progression, samt funktionella studier av specifika gener.