Tutkimus finerenonin vaikutuksesta sydänlihaksen muokkautumiseen diabeettisen munuaissairauden ja sydämen vajaatoiminnan potilailla (FINE-REMODEL)

I. Tutkimuksen tavoitteet Tämä tutkimus on prospektiivinen, avoimen etiketin, yksisuuntainen sydänkuvantaminen tutkimus. Se keskittyy potilaisiin, joilla on diabeettinen munuaissairaus (DKD) ja sydämen vajaatoiminta, jossa vasemman kammion poiskutkaisuosuus (LVEF) on ≥ 40 %. Tavoitteena on kvantitatiivisesti arvioida muutoksia sydänlihaksen rasvainfiltraatiossa, sydänlihaksen fibroosissa (soluvälitilafraktio, ECV), vasemman kammion globaalissa pitkittäisessä systolisessa venymässä (GLS) ja muissa sydänlihasuudelleenmuokkausindikaattoreissa käyttäen kehittyneitä kuvantamistekniikoita – sydänmagneettikuvauksia (CMR) ja MR-spektroskopiaa (MRS) – 6 kuukauden Finerenone-hoidon jälkeen.

II. Tutkimuksen tausta Mineralokortikoidireseptorin (MR) aktivaatiota pidetään avaintekijänä sydämen vajaatoiminnan patofysiologisessa mekanismissa. MR-aktivaatio laukaisee alavirran solunsisäistä signaalointia, mikä johtaa natrium- ja vedenpidättyvyyteen, systemaattiseen hypertensioon, endoteliaaliseen dysfunktioon sekä patologiseen fibroosiin, hypertrofiaan ja tulehdusvasteisiin sekä sydämessä että munuaisissa. Perinteiset mineralokortikoidireseptorivasta-aineet (MRA:t), kuten Spironolaktoni ja Eplerenoni, on todettu parantavan eloonjäämisprosentteja ja kliinisiä lopputuloksia potilailla, joilla on alentunut poiskutkaisuosuus (HFrEF, LVEF < 40 %). Kuitenkin MRA:iden teho ja rooli ei-systolisessa sydämen vajaatoiminnassa, erityisesti säilyneen poiskutkaisuosuuden sydämen vajaatoiminnassa (HFpEF), ovat edelleen kiistanalaisia.

TOPCAT-tutkimuksen jälkianalyysi osoitti, että Spironolaktoni voisi vähentää HFpEF-potilaiden riskiä joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja sydän- ja verisuonikuolemaan, mutta se oli yhteydessä sivuvaikutuksiin kuten hyperkalemiaan ja munuaistoiminnon heikkenemiseen. Finerenone on seuraavan sukupolven ei-steroidinen MRA, jolla on korkeampi MR-selektiivisyys ja tasapainoinen kudosjakauma sydämen ja munuaisten välillä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että verrattuna Spironolaktoniin, Finerenonella on pienempi riski aiheuttaa hyperkalemiaa ja munuaistoiminnon heikkenemistä kroonisen munuaissairauden (CKD) potilailla. Finerenone on saanut Yhdysvaltain FDA:n ja Taiwanin TFDA:n hyväksynnän käytettäväksi tyypin 2 diabetesta ja kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla munuaisten vajaatoiminnan etenemisen viivästyttämiseksi ja sydän- ja verisuoniriskiä vähentämään. FINEARTS-HF monikansallinen, monikeskuksinen, vaiheen 3 kliininen tutkimus, joka julkaistiin vuonna 2024, oli ensimmäinen, joka arvioi Finerenonea sydämen vajaatoimintapotilailla, joiden LVEF > 40 % (mukaan lukien sekä lievästi alentunut että säilynyt poiskutkaisuosuus). Tulokset osoittivat, että Finerenone vähensi merkittävästi sydämen vajaatoiminnan tapahtumien pahenemisriskiä ja sydän- ja verisuonikuolemaa; kuitenkin taustalla olevat patofysiologiset mekanismit eivät ole vielä täysin selitetty, mikä edellyttää lisätutkimuksia. Tutkimuslääke, Finerenone (kauppanimi: Kerendia®, Taiwanin FDA nro 028326), on hyväksytty ja saatavilla Euroopassa, Yhdysvalloissa ja Taiwanissa, annostuksena kerran päivässä suun kautta. Kerendia® on tällä hetkellä indikoitu tyypin 2 diabetekseen liittyvän kroonisen munuaissairauden hoidossa, tehokkaasti hidastaen glomerulaarisen suodatusnopeuden (eGFR) laskua ja vähentäen riskiä sydän- ja verisuonikuolemaan, ei-kuolemaan johtavaan sydäninfarktiin ja sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi.

Sydänlihasuudelleenmuokkaus, erityisesti vasemman kammion uudelleenmuokkaus, viittaa sydänlihasvahingoituksen ja hemodynaamisten muutosten laukaisemiin rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin sydämen vajaatoiminnan etenemisen aikana. Vasemman kammion uudelleenmuokkauksen parantuminen on läheisesti yhteydessä potilaan ennusteeseen. Kliinisessä käytännössä perinteistä ekkokardiografiaa käytetään yleisesti arvioimaan indikaattoreita kuten vasemman kammion sisähalkaisija, poiskutkaisuosuus ja diastolinen toiminta (esim. E/e'-suhde). Kuitenkin sen herkkyys on usein riittämätön havaitakseen varhaisia sydänlihastoiminnallisia muutoksia potilailla, joilla on lievästi alentunut tai säilynyt poiskutkaisuosuus. Tämä tutkimus hyödyntää kehittyneitä kuvantamistekniikoita – sydänmagneettikuvauksia (CMR) ja MR-spektroskopiaa (MRS) – arvioidakseen edelleen kvantitatiivisesti sydänlihaksen rasvainfiltraation ja sydänlihaksen fibroosin astetta. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia Finerenone-hoidon vaikutuksia sydänlihaksen rasvainfiltraatioon, sydänlihaksen fibroosiin, GLS:ään ja muihin sydänlihasuudelleenmuokkausindikaattoreihin DKD-potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja LVEF ≥ 40 %, samalla analysoiden näiden muutosten ja kliinisen ennusteen välistä korrelaatiota.

III. Tutkimussuunnittelu ja prosessi Tämä on kotimainen monikeskuksinen, prospektiivinen, avoimen etiketin, yksisuuntainen sydänkuvantaminen tutkimus. Tutkimus keskittyy DKD-potilaisiin, joilla on sydämen vajaatoiminta ja LVEF ≥ 40 %. Se vertaa ja arvioi kvantitatiivisesti sydänlihaksen rasvainfiltraation ja sydänlihaksen fibroosin astetta hyödyntäen sydänmagneettikuvauksia (CMR) ja MR-spektroskopiaa (MRS) 6 kuukauden Finerenone-hoidon jälkeen.