Yksisuuntainen, avoin, monikeskuksinen, vaiheen Ib/II kliininen tutkimus CVL237-tablettien yhdistelmästä Serplulimab-injektion kanssa edenneiden kiinteiden kasvainten hoidossa, joissa on PTEN-kadonnut tai alhainen ilmentymä

Inkluusio-kriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta (molemmat päätepisteet mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta;
2. Histologialla tai sytologialla vahvistetut paikallisesti edistyneet tai etäpesäkkeelliset kiinteät kasvaimet (mahasyöpä, kohdun limakalvosyöpä, kohdunkaulansyöpä, munasarjasyöpä, keuhkosyöpä, rintasyöpä ja muut kasvaintyypit) potilailla, joilla on PTEN:n puutos tai alhainen ilmentyminen. Potilaat, joilla on todettu sairauden eteneminen standardihoidon jälkeen tai joilla on sietämättömiä myrkytyksiä aiemmista hoidoista, tai joille ei ole saatavilla standardihoidosta tutkijan määrittämänä. Rintasyöpäosallistujille PTEN:n alhainen ilmentyminen rajoittuu niihin, joilla on uusiutunut tai metastasoitunut aiemman trastuzumabi- ja/tai CDK4/6-estäjähoitojen jälkeen;
3. PTEN:n puutos tai alhainen ilmentyminen vahvistettu IHC-värjäyksellä. PTEN:n puutoksen tai alhaisen ilmentymisen määritelmä viitataan seuraavasti: Käytä kaksinkertaista pisteytysmenetelmää, pisteytä positiivisten solujen prosenttiosuus: 0 % = 0 pistettä; 1–25 % = 1 piste; 26–50 % = 2 pistettä; 51–75 % = 3 pistettä; ≥76 % = 4 pistettä. Pisteytä värjäyksen voimakkuus: ei värjäystä = 0 pistettä; vaaleanruskeankeltainen = 1 piste; ruskeankeltainen = 2 pistettä; ruskea = 3 pistettä. Laske yhteen kahden luokan pisteet. Kokonaispistemäärä 0–2 luokitellaan "A", 3–6 "B" ja ≥7 "C". "A" tarkoittaa negatiivista ilmentymistä ja määritellään PTEN:n puutokseksi; "B" tarkoittaa PTEN-positiivista alhaisella ilmentymisellä; "C" tarkoittaa PTEN-positiivista korkealla ilmentymisellä;
4. ECOG suorituskykyluokka (PS) 0–1;
5. Elinaika ≥3 kuukautta;
6. Ainakin yksi mitattava leesio RECIST v1.1 -kriteerien mukaan;
7. Riittävät luuydin- ja elinfunktiotasot (ei verituotteiden ja/tai hemopoieettisten kasvutekijöiden käyttöä 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista):
8. Hedelmälliset kelvolliset tutkimusosallistujat (sekä miehet että naiset) suostuvat käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (hormonaalisia tai esteellisiä menetelmiä tai pidättyvyyttä jne.) kumppaninsa kanssa tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; Lastentekokyvyn omaavien naisten ei saa imettää. Lastentekokyvyn omaavien naisten on myös oltava raskauden testi negatiivinen ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta;
9. Osallistuu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, ymmärtää tutkimusmenettelyt ja pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

Ekskluusio-kriteerit:

1. Leikkaus tai trauma: Suuren elimen leikkaus tai merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista tai tarvitsee suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana; sydämenäytteenotto tai muut pienten leikkausten (keskuslaskimokatetroinnin tai port-a-cath -istutuksen pois lukien) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
2. Riittämätön pesu-aika aiemmista syöpähoidoista;
3. Kyvyttömyys nieleä, krooninen ripuli tai suolistotukos: Tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuslääkkeen nauttimiseen ja imeytymiseen;
4. Parantumattomat haavat tai toimenpiteet: Parantumattomat haavat, vatsafistulat, ruoansulatuskanavan stenttipanostus tai laaja suoliston poisto (osittainen paksusuolen poisto tai laaja ohutsuolen poisto) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
5. Hallitsemattomat nesteenkeräykset: Hallitsematon keuhkopussin neste, vatsaneste tai sydänpussin neste;
6. Tietyiden lääkkeiden samanaikainen käyttö: Tällä hetkellä käytetään lääkkeitä, jotka ovat OATP1B1- ja OATP1B3-substraatteja, CYP3A4/5-substraatteja, kohtalaisia tai voimakkaita CYP3A4/5-estäjiä tai voimakkaita CYP3A4/5-induktoreita, eikä niitä voida lopettaa tai vaihtaa vaihtoehtoisiin hoitoihin ennen tutkimushoidon aloittamista;
7. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai aivokalvontulehdus: Osallistujat, joilla on hoitamattomia tai aktiivisia CNS-etäpesäkkeitä (esim. aivoödeema, vaatii steroidihoitoa tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä) ja/tai karsinoomaattista aivokalvontulehdusta. Kuitenkin osallistujat CNS-etäpesäkkeillä, jotka ovat saaneet riittävän paikallishoidon (leikkaus tai sädehoito) eikä kuvantamisessa ole etenemistä seulonnan jälkeen paikallishoidon päätyttyä, voivat olla kelvollisia. Osallistujilla on oltava vakaa neurologinen oireilu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, eikä niillä saa olla kortikosteroidihoitoa;
8. Vakavien allergisten reaktioiden historia: Tunnettu historia vakavista allergisista reaktioista useisiin lääkkeisiin;
9. Immuunivälitteiset haittatapahtumat (irAEs): Osallistujat, joilla on ollut ≥3. asteen irAEs tai ≥2. asteen immuunivälitteistä sydämen tulehdusta aiemman immunohoidon aikana, eivät ole kelvollisia;
10. Aktiiviset tai mahdollisesti uusiutuvat autoimmuunisairaudet: Osallistujat, joilla on aktiivisia tai historiaa autoimmuunisairauksista, jotka voivat uusiutua (esim. systeeminen lupus erythematosus, reumaattinen nivelrikko, suonitauti), paitsi kliinisesti stabiilit autoimmuuni kilpirauhassairaudet tai tyypin 1 diabetes;
11. Systeminen kortikosteroidi- tai immunosupressiivinen hoito: Osallistujat, jotka ovat saaneet systemisiä kortikosteroideja (prednisoloni > 10 mg/päivä tai vastaava) tai muita immunosupressiivisia aineita 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Poikkeuksia ovat: Paikalliset, silmä-, nivel-, nenä- tai inhalaatiokortikosteroidit; Lyhytaikainen (≤7 päivää) kortikosteroidien käyttö (≤10 mg prednisoloni ekvivalentti) ei-autoimmuunisten allergisten tilojen ehkäisyyn tai hoitoon (esim. kontrastiaineallergian ehkäisy);
12. Interstitiaalinen keuhkokuume tai vakavat keuhkosairaudet: Tunnettu tai epäilty interstitiaalinen keuhkokuume; muut vakavat keuhkosairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi hengitystoimintoon 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen idiopaattiseen keuhkofibroosiin, organisoiva keuhkokuume/obliteroiva bronkioliitti; ei-infektiösiset keuhkotulehdukset, jotka vaativat steroidihoitoa;
13. Infektiosairaudet: Positiivinen HIV-testi; osallistujat, joilla on aktiivinen krooninen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C. Hepatitiitti B -viruksen kantajat, stabiili hepatiitti B hoidon jälkeen (HBV-DNA-kopioluku alle testauskeskuksen havaitsemisrajan tai tutkijan mukaan stabiili) ja parannetut hepatiitti C -potilaat (HCV-RNA-testin tulos alle testauskeskuksen havaitsemisrajan) voivat olla kelvollisia;
14. Ratkaisemattomat haittatapahtumat aiemmasta syöpähoidosta: Haittatapahtumat aiemmasta syöpähoidosta, jotka eivät ole palautuneet ≤1. asteeseen (CTCAE 5.0), paitsi kaljuus tai muut myrkytykset, joita tutkija pitää ei-uhkaavina;
15. Vakavat infektiot: Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen bakteremiaan; aktiivinen infektio 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, joka vaatii intravenoosia antibiootteja;
16. Aktiivinen tuberkuloosi: Historia tai CT-todiste aktiivisesta keuhkotuberkuloosista 1 vuoden sisällä ennen rekrytointia;
17. Vakavat sydän- tai verenkiertojärjestelmän tapahtumat: Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, sydämen vajaatoiminta (NYHA-toimintaluokka ≥ II), aortan dissektio, aivoverenvuoto, aivohalvaus tai syvä laskimotukos 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
18. Rokotus: Saanut eläviä tai heikennettyjä rokotteita 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai aikoo saada eläviä tai heikennettyjä rokotteita tutkimuksen aikana;
19. Muut primaariset pahanlaatuiset kasvaimet: Historia muista primaarisista pahanlaatuisista kasvaimista 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi parannetut basaalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, kohdunkaulan paikallissyöpä jne.;
20. Allogeenisen elimen tai hemopoieettisen kantasolusiirron historia: Tunnettu historia allogeenisesta elimensiirrosta tai allogeenisestä hemopoieettisestä kantasolusiirrosta;
21. Muut tutkijan mukaan kelpaamattomat tilat: Kuten alkoholi- tai huumeriippuvuus, historia merkittävistä neurologisista tai psyykkisistä häiriöistä (esim. epilepsia, dementia) tai huono yhteistyökyky.