Un ensayo clínico de fase Ib/II, unicéntrico, abierto y multicéntrico de comprimidos de CVL237 en combinación con inyección de serplulimab para el tratamiento de tumores sólidos avanzados con pérdida o baja expresión de PTEN

Criterios de inclusión:

1. Edad comprendida entre 18 y 75 años (incluyendo ambos extremos), independientemente del género;
2. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de mama y otros tipos de tumores) confirmados por histología o citología, y con pérdida o baja expresión de PTEN. Pacientes que han experimentado progresión de la enfermedad después del tratamiento estándar o tienen toxicidades intolerables de terapias previas, o para quienes no hay un tratamiento estándar disponible, según lo determinado por el investigador. Para los participantes con cáncer de mama, la baja expresión de PTEN se limita a aquellos que han recaído o metastatizado después de un tratamiento previo con trastuzumab y/o inhibidores de CDK4/6;
3. Pérdida o baja expresión de PTEN confirmada por tinción IHC. La definición de pérdida o baja expresión de PTEN se referencia de la siguiente manera: Utilizando un método de doble puntuación, puntúe el porcentaje de células positivas: 0% = 0 puntos; 1-25% = 1 punto; 26-50% = 2 puntos; 51-75% = 3 puntos; ≥76% = 4 puntos. Puntúe la intensidad de la tinción: sin tinción = 0 puntos; amarillo parduzco claro = 1 punto; amarillo parduzco = 2 puntos; marrón = 3 puntos. Sume las puntuaciones de las dos categorías. Una puntuación total de 0-2 se clasifica como "A", 3-6 como "B" y ≥7 como "C". "A" indica expresión negativa y se define como pérdida de PTEN; "B" indica PTEN positivo con baja expresión; "C" indica PTEN positivo con alta expresión;
4. Estado funcional ECOG (PS) de 0-1;
5. Expectativa de vida de ≥3 meses;
6. Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1;
7. Niveles suficientes de función de la médula ósea y de órganos (sin uso de productos sanguíneos y/o factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio);
8. Los participantes elegibles fértiles (tanto hombres como mujeres) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (métodos hormonales o de barrera o abstinencia, etc.) con su pareja durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; las mujeres en edad fértil no deben amamantar. Las mujeres en edad fértil también deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
9. Participar voluntariamente en este ensayo clínico, comprender los procedimientos del estudio y poder proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Cirugía o trauma: Haberse sometido a cirugía de un órgano mayor o haber experimentado un trauma significativo dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio, o requerir cirugía electiva durante el período del ensayo; haberse sometido a biopsia con aguja gruesa u otras cirugías menores (excluyendo cateterización venosa central o implantación de puerto) dentro de los 7 días antes de la primera dosis;
2. Período de lavado insuficiente para tratamientos antitumorales previos;
3. Incapacidad para tragar, diarrea crónica u obstrucción intestinal: Presencia de factores que puedan afectar la ingesta y absorción del fármaco del estudio;
4. Heridas no curadas o intervenciones: Heridas no curadas, fístulas abdominales, colocación de stent gastrointestinal o resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
5. Derrames no controlados: Presencia de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico no controlados;
6. Uso concurrente de ciertos medicamentos: Uso actual de medicamentos que son sustratos de OATP1B1 y OATP1B3, sustratos de CYP3A4/5, inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4/5, o inductores fuertes de CYP3A4/5, y que no pueden suspenderse o cambiarse a tratamientos alternativos antes de iniciar el tratamiento del estudio;
7. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o meningitis: Participantes con metástasis del SNC no tratadas o activas (por ejemplo, edema cerebral, que requiera intervención con esteroides, o metástasis cerebrales progresivas) y/o meningitis carcinomatosa. Sin embargo, los participantes con metástasis del SNC que han recibido tratamiento local adecuado (cirugía o radioterapia) y no muestran progresión en imágenes durante el cribado después de completar el tratamiento local pueden ser elegibles. Los participantes deben tener síntomas neurológicos estables durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis y no requerir tratamiento con corticosteroides;
8. Antecedentes de reacciones alérgicas graves: Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves a múltiples medicamentos;
9. Eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAEs): Los participantes que experimentaron irAEs de grado ≥3 o miocarditis relacionada con la inmunidad de grado ≥2 durante una inmunoterapia previa no son elegibles;
10. Enfermedades autoinmunes activas o potencialmente recurrentes: Participantes con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedades autoinmunes que puedan recurrir (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis), excepto enfermedad tiroidea autoinmune clínicamente estable o diabetes tipo I;
11. Terapia sistémica con corticosteroides o inmunosupresores: Participantes que recibieron corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Excepciones incluyen: Uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, nasales o inhalados; Uso a corto plazo (≤7 días) de corticosteroides (≤10 mg de equivalente de prednisona) para profilaxis o tratamiento de afecciones alérgicas no autoinmunes (por ejemplo, prevenir alergia al medio de contraste);
12. Neumonía intersticial o enfermedades pulmonares graves: Neumonía intersticial conocida o sospechada; otras enfermedades pulmonares graves que afecten significativamente la función respiratoria dentro de los 3 meses antes de la primera dosis, incluyendo pero no limitado a fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada/bronquiolitis obliterante; inflamación pulmonar no infecciosa que requiera tratamiento con esteroides;
13. Enfermedades infecciosas: Prueba de VIH positiva; participantes con hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa. Portadores del virus de la hepatitis B, hepatitis B estable después del tratamiento (número de copias de ADN del VHB por debajo del límite de detección del centro de pruebas o considerado estable por el investigador), y pacientes curados de hepatitis C (resultado de la prueba de ARN del VHC por debajo del límite de detección del centro de pruebas) pueden ser elegibles;
14. Eventos adversos no resueltos de tratamientos antitumorales previos: Eventos adversos de tratamientos antitumorales previos que no se han resuelto a ≤ grado 1 (CTCAE 5.0), excepto alopecia u otras toxicidades consideradas no amenazantes por el investigador;
15. Infecciones graves: Infección grave dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitado a bacteriemia; infección activa dentro de las 2 semanas antes de iniciar el tratamiento que requiera antibióticos intravenosos;
16. Tuberculosis activa: Antecedentes o evidencia por TC de tuberculosis pulmonar activa dentro de 1 año antes de la inscripción;
17. Eventos cardiovasculares o cerebrovasculares graves: Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional NYHA ≥ II), disección aórtica, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular o trombosis venosa profunda dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
18. Vacunación: Haber recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de los 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o planificar recibir vacunas vivas o atenuadas durante el ensayo;
19. Otras neoplasias malignas primarias: Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias dentro de los 5 años antes de la primera dosis, excepto carcinoma de células basales curado, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, etc.;
20. Antecedentes de trasplante alogénico de órgano o células madre hematopoyéticas: Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;
21. Otras condiciones consideradas no elegibles por el investigador: Como abuso de alcohol o drogas, antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos (por ejemplo, epilepsia, demencia) o mala adherencia.