Uno studio clinico di Fase Ib/II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, delle compresse CVL237 in combinazione con l'iniezione di Serplulimab per il trattamento di tumori solidi avanzati con perdita o bassa espressione di PTEN

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi entrambi gli estremi), indipendentemente dal genere;
2. Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici (cancro gastrico, cancro dell'endometrio, cancro della cervice, cancro ovarico, cancro del polmone, cancro al seno e altri tipi di tumore) confermati da istologia o citologia, e con perdita o bassa espressione di PTEN. Pazienti che hanno sperimentato progressione della malattia dopo trattamento standard o hanno tossicità intollerabili da terapie precedenti, o per i quali non è disponibile un trattamento standard, come determinato dallo sperimentatore. Per i partecipanti con cancro al seno, la bassa espressione di PTEN è limitata a coloro che hanno avuto una recidiva o metastasi dopo precedente trattamento con trastuzumab e/o inibitori di CDK4/6;
3. Perdita o bassa espressione di PTEN confermata da colorazione IHC. La definizione di perdita o bassa espressione di PTEN è riferita come segue: utilizzando un metodo di punteggio doppio, valutare la percentuale di cellule positive: 0% = 0 punti; 1-25% = 1 punto; 26-50% = 2 punti; 51-75% = 3 punti; ≥76% = 4 punti. Valutare l'intensità di colorazione: nessuna colorazione = 0 punti; giallo-marrone chiaro = 1 punto; giallo-marrone = 2 punti; marrone = 3 punti. Sommare i punteggi delle due categorie. Un punteggio totale di 0-2 è classificato come "A", 3-6 come "B" e ≥7 come "C". "A" indica espressione negativa ed è definita come perdita di PTEN; "B" indica PTEN positivo con bassa espressione; "C" indica PTEN positivo con alta espressione;
4. Stato di performance ECOG (PS) di 0-1;
5. Aspettativa di vita di ≥3 mesi;
6. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1;
7. Livelli sufficienti di funzione midollare e d'organo (nessun uso di emoderivati e/o fattori di crescita ematopoietica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio);
8. Partecipanti idonei e fertili (sia maschi che femmine) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodi ormonali o di barriera o astinenza, ecc.) con il partner durante la sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio; Le donne in età fertile non devono allattare. Le donne in età fertile devono anche avere un test di gravidanza negativo prima della prima dose del farmaco dello studio;
9. Partecipare volontariamente a questa sperimentazione clinica, comprendere le procedure dello studio ed essere in grado di fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia o Trauma: Sottoposti a chirurgia d'organo maggiore o esperienza di trauma significativo entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco dello studio, o richiedono chirurgia elettiva durante il periodo della sperimentazione; sottoposti a biopsia con ago spesso o altre chirurgie minori (escluso cateterismo venoso centrale o impianto di port-a-cath) entro 7 giorni prima della prima dose;
2. Periodo di washout insufficiente per precedenti trattamenti antitumorali;
3. Incapacità di Deglutire, Diarrea Cronica o Ostruzione Intestinale: Presenza di fattori che possono influenzare l'assunzione e l'assorbimento del farmaco dello studio;
4. Ferite non Guarite o Interventi: Ferite non guarite, fistole addominali, posizionamento di stent gastrointestinale o resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima della prima dose;
5. Versamenti non Controllati: Presenza di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico non controllati;
6. Uso Concomitante di Alcuni Farmaci: Attualmente utilizzando farmaci che sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3, substrati di CYP3A4/5, inibitori moderati o forti di CYP3A4/5, o induttori forti di CYP3A4/5, e non possono interrompere o passare a trattamenti alternativi prima di iniziare il trattamento dello studio;
7. Metastasi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) o Meningite: Partecipanti con metastasi del SNC non trattate o attive (es. edema cerebrale, richiedente intervento steroideo, o metastasi cerebrali progressive) e/o meningite carcinomatosa. Tuttavia, partecipanti con metastasi del SNC che hanno ricevuto un adeguato trattamento locale (chirurgia o radioterapia) e non mostrano progressione all'imaging allo screening dopo il completamento del trattamento locale possono essere idonei. I partecipanti devono avere sintomi neurologici stabili per almeno 2 settimane prima della prima dose e non richiedere trattamento con corticosteroidi;
8. Storia di Reazioni Allergiche Gravi: Storia nota di gravi reazioni allergiche a più farmaci;
9. Eventi Avversi Immuno-Correlati (irAEs): Partecipanti che hanno sperimentato irAEs di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2 durante precedente immunoterapia non sono idonei;
10. Malattie Autoimmuni Attive o Potenzialmente Recidivanti: Partecipanti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattie autoimmuni che possono recidivare (es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite), eccetto per malattia autoimmune della tiroide clinicamente stabile o diabete di tipo I;
11. Terapia Sistemica con Corticosteroidi o Immunosoppressori: Partecipanti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/giorno o equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Eccezioni includono: Uso di corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, nasali o inalati; Uso a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi (≤10 mg equivalente di prednisone) per profilassi o trattamento di condizioni allergiche non autoimmuni (es. prevenzione di allergia al mezzo di contrasto);
12. Polmonite Interstiziale o Malattie Polmonari Gravi: Polmonite interstiziale nota o sospetta; altre malattie polmonari gravi che influenzano significativamente la funzione respiratoria entro 3 mesi prima della prima dose, inclusi ma non limitati a fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante/bronchiolite obliterante; infiammazione polmonare non infettiva che richiede trattamento steroideo;
13. Malattie Infettive: Test HIV positivo; partecipanti con epatite B cronica attiva o epatite C attiva. Portatori del virus dell'epatite B, epatite B stabile dopo trattamento (numero di copie di DNA dell'HBV inferiore al limite di rilevamento del centro di test o ritenuta stabile dallo sperimentatore) e pazienti con epatite C guariti (risultato del test RNA dell'HCV inferiore al limite di rilevamento del centro di test) possono essere idonei;
14. Eventi Avversi non Risolti da Precedenti Trattamenti Antitumorali: Eventi avversi da precedenti trattamenti antitumorali che non si sono risolti a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0), eccetto per alopecia o altre tossicità ritenute non minacciose dallo sperimentatore;
15. Infezioni Gravi: Infezione grave entro 4 settimane prima di iniziare il trattamento dello studio, inclusa ma non limitata a batteriemia; infezione attiva entro 2 settimane prima di iniziare il trattamento che richiede antibiotici per via endovenosa;
16. Tubercolosi Attiva: Storia o evidenza TC di tubercolosi polmonare attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento;
17. Eventi Cardiovascolari o Cerebrovascolari Gravi: Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale NYHA ≥ II), dissezione aortica, emorragia cerebrale, ictus o trombosi venosa profonda entro 6 mesi prima della prima dose;
18. Vaccinazione: Ricevuto vaccini vivi o attenuati entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, o pianificato di ricevere vaccini vivi o attenuati durante la sperimentazione;
19. Altri Tumori Primari: Storia di altri tumori primari entro 5 anni prima della prima dose, eccetto per carcinoma basocellulare curato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, ecc;
20. Storia di Trapianto di Organo Allogenico o di Cellule Staminali Ematopoietiche: Storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche;
21. Altre Condizioni Ritenute Non Idonee dallo Sperimentatore: Come abuso di alcol o droghe, storia di significativi disturbi neurologici o psichiatrici (es. epilessia, demenza) o scarsa compliance.