Um Ensaio Clínico de Fase Ib/II, Monobraço, Aberto e Multicêntrico de Comprimidos de CVL237 em Combinação com Injeção de Serplulimab para o Tratamento de Tumores Sólidos Avançados com Perda ou Baixa Expressão de PTEN

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive ambos os limites), independentemente do género;
2. Doentes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos (cancro gástrico, cancro do endométrio, cancro do colo do útero, cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da mama e outros tipos de tumores) confirmados por histologia ou citologia, e com perda ou baixa expressão de PTEN. Doentes que tenham experienciado progressão da doença após tratamento padrão ou tenham toxicidades intoleráveis de terapias anteriores, ou para os quais não existe tratamento padrão disponível, conforme determinado pelo investigador. Para participantes com cancro da mama, a baixa expressão de PTEN limita-se àqueles que recidivaram ou metastizaram após tratamento prévio com trastuzumab e/ou inibidores de CDK4/6;
3. Perda ou baixa expressão de PTEN confirmada por coloração IHC. A definição de perda ou baixa expressão de PTEN é referenciada da seguinte forma: Utilizando um método de dupla pontuação, pontuar a percentagem de células positivas: 0% = 0 pontos; 1-25% = 1 ponto; 26-50% = 2 pontos; 51-75% = 3 pontos; ≥76% = 4 pontos. Pontuar a intensidade da coloração: sem coloração = 0 pontos; amarelo-acastanhado claro = 1 ponto; amarelo-acastanhado = 2 pontos; castanho = 3 pontos. Somar as pontuações das duas categorias. Uma pontuação total de 0-2 é classificada como "A", 3-6 como "B" e ≥7 como "C". "A" indica expressão negativa e é definida como perda de PTEN; "B" indica PTEN positivo com baixa expressão; "C" indica PTEN positivo com alta expressão;
4. Estado de Performance (PS) ECOG de 0-1;
5. Esperança de vida de ≥3 meses;
6. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1;
7. Níveis suficientes de função da medula óssea e órgãos (sem uso de produtos sanguíneos e/ou fatores de crescimento hematopoiético nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo);
8. Participantes elegíveis e férteis (tanto do sexo masculino como feminino) devem concordar em utilizar um método de contraceção fiável (métodos hormonais ou de barreira ou abstinência, etc.) com o seu parceiro durante o ensaio e durante pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; Mulheres em idade fértil não devem amamentar. Mulheres em idade fértil também devem ter um teste de gravidez negativo antes da primeira dose do medicamento do estudo;
9. Participar voluntariamente neste ensaio clínico, compreender os procedimentos do estudo e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. Cirurgia ou Trauma: Submetidos a cirurgia de órgão maior ou experienciado trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou necessitam de cirurgia eletiva durante o período do ensaio; submetidos a biópsia por agulha grossa ou outras cirurgias menores (excluindo cateterização venosa central ou implantação de porta-a-cath) nos 7 dias anteriores à primeira dose;
2. Período de Washout Insuficiente para Tratamentos Antitumorais Anteriores;
3. Incapacidade de Engolir, Diarreia Crónica ou Obstrução Intestinal: Presença de fatores que possam afetar a ingestão e absorção do medicamento do estudo;
4. Feridas não Cicatrizadas ou Intervenções: Feridas não cicatrizadas, fístulas abdominais, colocação de stent gastrointestinal ou ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) nos 6 meses anteriores à primeira dose;
5. Efusões Não Controladas: Presença de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico não controlados;
6. Uso Concomitante de Certos Medicamentos: Atualmente a utilizar medicamentos que são substratos de OATP1B1 e OATP1B3, substratos de CYP3A4/5, inibidores moderados ou fortes de CYP3A4/5 ou indutores fortes de CYP3A4/5, e não podem descontinuar ou mudar para tratamentos alternativos antes de iniciar o tratamento do estudo;
7. Metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) ou Meningite: Participantes com metástases do SNC não tratadas ou ativas (por exemplo, edema cerebral, necessitando de intervenção com esteroides ou metástases cerebrais progressivas) e/ou meningite carcinomatosa. No entanto, participantes com metástases do SNC que tenham recebido tratamento local adequado (cirurgia ou radioterapia) e não apresentem progressão em imagiologia no rastreio após conclusão do tratamento local podem ser elegíveis. Os participantes devem ter sintomas neurológicos estáveis durante pelo menos 2 semanas antes da primeira dose e não necessitar de tratamento com corticosteroides;
8. Histórico de Reações Alérgicas Graves: História conhecida de reações alérgicas graves a múltiplos medicamentos;
9. Eventos Adversos Relacionados com o Sistema Imunitário (irAEs): Participantes que experienciaram irAEs de grau ≥3 ou miocardite relacionada com o sistema imunitário de grau ≥2 durante imunoterapia prévia não são elegíveis;
10. Doenças Autoimunes Ativas ou Potencialmente Recorrentes: Participantes com quaisquer doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes que possam recidivar (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, vasculite), exceto doença da tiroide autoimune clinicamente estável ou diabetes tipo I;
11. Terapia com Corticosteroides Sistémicos ou Imunossupressores: Participantes que receberam corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/dia ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Exceções incluem: Uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, nasais ou inalados; Uso a curto prazo (≤7 dias) de corticosteroides (≤10 mg equivalente de prednisona) para profilaxia ou tratamento de condições alérgicas não autoimunes (por exemplo, prevenção de alergia ao meio de contraste);
12. Pneumonite Intersticial ou Doenças Pulmonares Graves: Pneumonite intersticial conhecida ou suspeita; outras doenças pulmonares graves que afetem significativamente a função respiratória nos 3 meses anteriores à primeira dose, incluindo mas não limitado a fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa/bronquiolite obliterante; inflamação pulmonar não infeciosa que necessite de tratamento com esteroides;
13. Doenças Infeciosas: Teste VIH positivo; participantes com hepatite B crónica ativa ou hepatite C ativa. Portadores do vírus da hepatite B, hepatite B estável após tratamento (cópia de ADN do VHB abaixo do limite de deteção do centro de teste ou considerado estável pelo investigador) e doentes curados de hepatite C (resultado do teste de ARN do VHC abaixo do limite de deteção do centro de teste) podem ser elegíveis;
14. Eventos Adversos não Resolvidos de Tratamento Antitumor Anterior: Eventos adversos de tratamento antitumor anterior que não tenham resolvido para ≤ grau 1 (CTCAE 5.0), exceto alopécia ou outras toxicidades consideradas não ameaçadoras pelo investigador;
15. Infeções Graves: Infeção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo mas não limitado a bacteriemia; infeção ativa nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento que necessite de antibióticos intravenosos;
16. Tuberculose Ativa: História ou evidência por TC de tuberculose pulmonar ativa no ano anterior à inscrição;
17. Eventos Cardiovasculares ou Cerebrovasculares Graves: Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional NYHA ≥ II), dissecção da aorta, hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral ou trombose venosa profunda nos 6 meses anteriores à primeira dose;
18. Vacinação: Recebeu vacinas vivas ou atenuadas nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou planeia receber vacinas vivas ou atenuadas durante o ensaio;
19. Outras Neoplasias Primárias: História de outras neoplasias primárias nos 5 anos anteriores à primeira dose, exceto carcinoma basocelular curado, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero, etc;
20. Histórico de Transplante de Órgão ou Células Estaminais Hematopoiéticas Alogénico: História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico;
21. Outras Condições Consideradas Inelegíveis pelo Investigador: Como abuso de álcool ou drogas, histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos (por exemplo, epilepsia, demência) ou má adesão.