Однорукое, открытое, многоцентровое исследование Ib/II фазы таблеток CVL237 в комбинации с инъекцией серплимаба для лечения распространенных солидных опухолей с потерей PTEN или низкой экспрессией

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), независимо от пола;
2. Пациенты с локально-распространёнными или метастатическими солидными опухолями (рак желудка, эндометрия, шейки матки, яичников, лёгкого, молочной железы и другие типы опухолей), подтверждёнными гистологически или цитологически, и с потерей PTEN или низкой экспрессией. Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартного лечения или имелась непереносимая токсичность от предыдущей терапии, или для которых стандартное лечение недоступно, по мнению исследователя. Для участников с раком молочной железы низкая экспрессия PTEN ограничивается теми, у кого был рецидив или метастазирование после предшествующего лечения трастузумабом и/или ингибиторами CDK4/6;
3. Потеря PTEN или низкая экспрессия подтверждены методом иммуногистохимического окрашивания. Определение потери PTEN или низкой экспрессии основано на следующем: Используется двойная система оценки: оценивается процент положительных клеток: 0% = 0 баллов; 1-25% = 1 балл; 26-50% = 2 балла; 51-75% = 3 балла; ≥76% = 4 балла. Оценивается интенсивность окрашивания: отсутствие окрашивания = 0 баллов; светло-коричневато-жёлтое = 1 балл; коричневато-жёлтое = 2 балла; коричневое = 3 балла. Суммируются баллы из двух категорий. Общий балл 0-2 классифицируется как «A», 3-6 как «B» и ≥7 как «C». «A» указывает на отрицательную экспрессию и определяется как потеря PTEN; «B» указывает на PTEN-положительную с низкой экспрессией; «C» указывает на PTEN-положительную с высокой экспрессией;
4. Общее состояние по шкале ECOG (PS) 0-1;
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
6. Наличие по крайней мере одного измеримого очага по критериям RECIST v1.1;
7. Достаточный уровень функции костного мозга и органов (без использования препаратов крови и/или гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до начала исследуемого лечения):
8. Фертильные участники исследования (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надёжный метод контрацепции (гормональный, барьерный или воздержание и т.д.) со своим партнёром во время испытания и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; женщины детородного возраста не должны кормить грудью. Женщины детородного возраста также должны иметь отрицательный тест на беременность перед первой дозой исследуемого препарата;
9. Добровольное участие в этом клиническом испытании, понимание процедур исследования и возможность предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Хирургия или травма: Перенесшие операцию на основных органах или значительную травму в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, или требующие плановой операции в период испытания; перенесшие биопсию толстой иглой или другие незначительные операции (за исключением катетеризации центральной вены или имплантации порт-системы) в течение 7 дней до первой дозы;
2. Недостаточный период вымывания предыдущих противоопухолевых методов лечения;
3. Невозможность глотания, хроническая диарея или кишечная непроходимость: Наличие факторов, которые могут повлиять на приём и всасывание исследуемого препарата;
4. Незажившие раны или вмешательства: Незажившие раны, абдоминальные свищи, установка желудочно-кишечного стента или обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до первой дозы;
5. Неконтролируемые выпоты: Наличие неконтролируемого плеврального выпота, асцита или перикардиального выпота;
6. Сопутствующий приём определённых лекарств: В настоящее время принимающие лекарства, являющиеся субстратами OATP1B1 и OATP1B3, субстратами CYP3A4/5, умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4/5 или сильными индукторами CYP3A4/5, и не могущие прекратить или перейти на альтернативные методы лечения до начала исследуемого лечения;
7. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или менингит: Участники с нелеченными или активными метастазами в ЦНС (например, отёк мозга, требующий стероидного вмешательства или прогрессирующие метастазы в мозг) и/или карциноматозным менингитом. Однако участники с метастазами в ЦНС, получившие адекватное местное лечение (хирургическое или лучевая терапия) и не имеющие прогрессирования по данным визуализации при скрининге после завершения местного лечения, могут быть включены. Участники должны иметь стабильную неврологическую симптоматику по крайней мере в течение 2 недель до первой дозы и не нуждаться в лечении кортикостероидами;
8. История тяжёлых аллергических реакций: Известная история тяжёлых аллергических реакций на несколько лекарств;
9. Иммуноопосредованные нежелательные явления (irAEs): Участники, у которых наблюдались irAEs ≥3 степени или иммуноопосредованный миокардит ≥2 степени во время предшествующей иммунотерапии, не подходят;
10. Активные или потенциально рецидивирующие аутоиммунные заболевания: Участники с любыми активными или в анамнезе аутоиммунными заболеваниями, которые могут рецидивировать (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулит), за исключением клинически стабильных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или диабета 1 типа;
11. Системная терапия кортикостероидами или иммуносупрессивная терапия: Участники, получавшие системные кортикостероиды (преднизолон >10 мг/день или эквивалент) или другие иммуносупрессивные средства в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Исключения включают: Использование местных, глазных, внутрисуставных, назальных или ингаляционных кортикостероидов; Кратковременное (≤7 дней) использование кортикостероидов (≤10 мг эквивалента преднизолона) для профилактики или лечения неаутоиммунных аллергических состояний (например, для предотвращения аллергии на контрастное вещество);
12. Интерстициальная пневмония или тяжёлые заболевания лёгких: Известная или подозреваемая интерстициальная пневмония; другие тяжёлые заболевания лёгких, существенно влияющие на дыхательную функцию в течение 3 месяцев до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, идиопатический фиброз лёгких, организующую пневмонию/облитерирующий бронхиолит; неинфекционное воспаление лёгких, требующее лечения стероидами;
13. Инфекционные заболевания: Положительный тест на ВИЧ; участники с активным хроническим гепатитом B или активным гепатитом C. Носители вируса гепатита B, стабильный гепатит B после лечения (количество копий ДНК HBV ниже предела обнаружения центра тестирования или признанный стабильным исследователем) и излеченные пациенты с гепатитом C (результат теста на РНК HCV ниже предела обнаружения центра тестирования) могут быть включены;
14. Неразрешённые нежелательные явления от предыдущего противоопухолевого лечения: Нежелательные явления от предыдущего противоопухолевого лечения, не разрешившиеся до ≤1 степени (CTCAE 5.0), за исключением алопеции или других токсичностей, признанных исследователем неопасными;
15. Тяжёлые инфекции: Тяжёлая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, но не ограничиваясь, бактериемией; активная инфекция в течение 2 недель до начала лечения, требующая внутривенного введения антибиотиков;
16. Активный туберкулёз: История или КТ-признаки активного туберкулёза лёгких в течение 1 года до включения;
17. Тяжёлые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события: Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность (функциональный класс NYHA ≥II), расслоение аорты, внутримозговое кровоизлияние, инсульт или тромбоз глубоких вен в течение 6 месяцев до первой дозы;
18. Вакцинация: Получавшие живые или аттенуированные вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или планирующие получать живые или аттенуированные вакцины во время испытания;
19. Другие первичные злокачественные новообразования: История других первичных злокачественных новообразований в течение 5 лет до первой дозы, за исключением излеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ и т.д.;
20. История аллогенной трансплантации органов или гемопоэтических стволовых клеток: Известная история аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
21. Другие состояния, признанные исследователем неприемлемыми: Например, злоупотребление алкоголем или наркотиками, история значительных неврологических или психических расстройств (например, эпилепсия, деменция) или низкая комплаентность.