Eine einarmige, offene, multizentrische Phase-Ib/II-Studie mit CVL237-Tabletten in Kombination mit Serplulimab-Injektion zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumore mit PTEN-Verlust oder niedriger Expression

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich beider Endpunkte), unabhängig vom Geschlecht;
2. Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (Magenkrebs, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom, Ovarialkarzinom, Lungenkrebs, Brustkrebs und andere Tumortypen), die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden und PTEN-Verlust oder niedrige Expression aufweisen. Patienten, die nach Standardtherapie ein Fortschreiten der Erkrankung erfahren haben oder unerträgliche Toxizitäten durch vorherige Therapien hatten oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist, wie vom Prüfarzt festgestellt. Für Brustkrebs-Teilnehmer ist die PTEN-Niedrigexpression auf solche beschränkt, die nach vorheriger Behandlung mit Trastuzumab und/oder CDK4/6-Inhibitoren rezidiviert oder metastasiert haben;
3. PTEN-Verlust oder niedrige Expression, bestätigt durch IHC-Färbung. Die Definition von PTEN-Verlust oder niedriger Expression wird wie folgt referenziert: Verwendung einer Doppelbewertungsmethode, Bewertung des Prozentsatzes positiver Zellen: 0 % = 0 Punkte; 1–25 % = 1 Punkt; 26–50 % = 2 Punkte; 51–75 % = 3 Punkte; ≥76 % = 4 Punkte. Bewertung der Färbungsintensität: keine Färbung = 0 Punkte; hell bräunlich-gelb = 1 Punkt; bräunlich-gelb = 2 Punkte; braun = 3 Punkte. Addition der Punkte aus beiden Kategorien. Eine Gesamtpunktzahl von 0–2 wird als "A" klassifiziert, 3–6 als "B" und ≥7 als "C". "A" zeigt negative Expression an und wird als PTEN-Verlust definiert; "B" zeigt PTEN-positiv mit niedriger Expression an; "C" zeigt PTEN-positiv mit hoher Expression an;
4. ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0–1;
5. Lebenserwartung von ≥3 Monaten;
6. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien;
7. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktionswerte (keine Verwendung von Blutprodukten und/oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):
8. Fruchtbare, geeignete Studienteilnehmer (sowohl männlich als auch weiblich) müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit usw.) mit ihrem Partner anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auch einen negativen Schwangerschaftstest haben;
9. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Verständnis der Studienabläufe und Möglichkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.

Ausschlusskriterien:

1. Chirurgie oder Trauma: Unterzog sich einer größeren Organoperation oder erlitt ein signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder benötigt eine elektive Operation während des Studienzeitraums; unterzog sich einer Kernnadelbiopsie oder anderen kleineren Eingriffen (ausgenommen zentrale Venenkatheterisierung oder Port-a-Cath-Implantation) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis;
2. Unzureichende Auswaschperiode für vorherige Antitumortherapien;
3. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall oder Darmverschluss: Vorhandensein von Faktoren, die die Aufnahme und Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können;
4. Unverheilte Wunden oder Interventionen: Unverheilte Wunden, abdominale Fisteln, gastrointestinale Stentplatzierung oder ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
5. Unkontrollierte Ergüsse: Vorhandensein von unkontrolliertem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss;
6. Gleichzeitige Anwendung bestimmter Medikamente: Aktuelle Verwendung von Medikamenten, die Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, CYP3A4/5-Substrate, moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren oder starke CYP3A4/5-Induktoren sind und nicht vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt oder auf alternative Behandlungen umgestellt werden können;
7. Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen oder Meningitis: Teilnehmer mit unbehandelten oder aktiven ZNS-Metastasen (z. B. Hirnödem, erfordert Steroidintervention oder progressive Hirnmetastasen) und/oder karzinomatöser Meningitis. Allerdings können Teilnehmer mit ZNS-Metastasen, die eine angemessene lokale Behandlung (Chirurgie oder Strahlentherapie) erhalten haben und nach Abschluss der lokalen Behandlung im Screening keine Progression in der Bildgebung zeigen, geeignet sein. Teilnehmer müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis stabile neurologische Symptome haben und keine Kortikosteroidbehandlung benötigen;
8. Anamnese schwerer allergischer Reaktionen: Bekannte Anamnese schwerer allergischer Reaktionen auf mehrere Medikamente;
9. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs): Teilnehmer, die während vorheriger Immuntherapie ≥ Grad 3 irAEs oder ≥ Grad 2 immunvermittelte Myokarditis erlitten haben, sind nicht geeignet;
10. Aktive oder potenziell rezidivierende Autoimmunerkrankungen: Teilnehmer mit aktiven oder anamnestischen Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis), außer klinisch stabiler Autoimmunthyreoiditis oder Typ-I-Diabetes;
11. Systemische Kortikosteroid- oder Immunsuppressivumtherapie: Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel erhielten. Ausnahmen sind: Verwendung von topischen, okulären, intraartikulären, nasalen oder inhalierten Kortikosteroiden; Kurzzeitige (≤7 Tage) Anwendung von Kortikosteroiden (≤10 mg Prednison-Äquivalent) zur Prophylaxe oder Behandlung nicht-autoimmuner allergischer Zustände (z. B. Verhinderung von Kontrastmittelallergie);
12. Interstitielle Pneumonie oder schwere Lungenerkrankungen: Bekannte oder vermutete interstitielle Pneumonie; andere schwere Lungenerkrankungen, die die Atmungsfunktion innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis signifikant beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie/bronchiolitis obliterans; nicht-infektiöse Lungenentzündung, die Steroidbehandlung erfordert;
13. Infektionskrankheiten: Positiver HIV-Test; Teilnehmer mit aktiver chronischer Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C. Träger des Hepatitis-B-Virus, stabile Hepatitis B nach Behandlung (HBV-DNA-Kopienzahl unter der Nachweisgrenze des Testzentrums oder vom Prüfarzt als stabil eingestuft) und geheilte Hepatitis-C-Patienten (HCV-RNA-Testergebnis unter der Nachweisgrenze des Testzentrums) können geeignet sein;
14. Nicht aufgelöste unerwünschte Ereignisse aus vorheriger Antitumortherapie: Unerwünschte Ereignisse aus vorheriger Antitumortherapie, die nicht auf ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0) abgeklungen sind, außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die vom Prüfarzt als nicht bedrohlich eingestuft werden;
15. Schwere Infektionen: Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakteriämie; aktive Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn, die intravenöse Antibiotika erfordert;
16. Aktive Tuberkulose: Anamnese oder CT-Nachweis aktiver Lungentuberkulose innerhalb von 1 Jahr vor Einschluss;
17. Schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse: Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse ≥ II), Aortendissektion, Hirnblutung, Schlaganfall oder tiefe Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
18. Impfung: Erhielt Lebend- oder attenuierte Impfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder plant, während der Studie Lebend- oder attenuierte Impfstoffe zu erhalten;
19. Andere primäre Malignome: Anamnese anderer primärer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer geheiltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ usw.;
20. Anamnese allogener Organ- oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation: Bekannte Anamnese allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
21. Andere vom Prüfarzt als nicht geeignet erachtete Zustände: Wie Alkohol- oder Drogenmissbrauch, Anamnese signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen (z. B. Epilepsie, Demenz) oder schlechte Compliance.