Un essai clinique monobras, ouvert, multicentrique, de phase Ib/II des comprimés de CVL237 en association avec l'injection de serplulimab pour le traitement des tumeurs solides avancées avec perte ou faible expression de PTEN

Critères d'inclusion :

1. Âgés de 18 à 75 ans (inclusivement), quel que soit le sexe ;
2. Patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (cancer de l'estomac, cancer de l'endomètre, cancer du col de l'utérus, cancer de l'ovaire, cancer du poumon, cancer du sein et autres types de tumeurs) confirmées par histologie ou cytologie, et présentant une perte ou une faible expression de PTEN. Les patients ayant connu une progression de la maladie après un traitement standard ou présentant des toxicités intolérables dues à des traitements antérieurs, ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible, tel que déterminé par l'investigateur. Pour les participantes atteintes d'un cancer du sein, la faible expression de PTEN est limitée à celles qui ont rechuté ou métastasé après un traitement antérieur par trastuzumab et/ou des inhibiteurs de CDK4/6 ;
3. Perte ou faible expression de PTEN confirmée par coloration IHC. La définition de la perte ou de la faible expression de PTEN est référencée comme suit : En utilisant une méthode de double notation, noter le pourcentage de cellules positives : 0 % = 0 point ; 1-25 % = 1 point ; 26-50 % = 2 points ; 51-75 % = 3 points ; ≥76 % = 4 points. Noter l'intensité de la coloration : aucune coloration = 0 point ; jaune brun clair = 1 point ; jaune brun = 2 points ; brun = 3 points. Additionner les scores des deux catégories. Un score total de 0-2 est classé « A », 3-6 « B » et ≥7 « C ». « A » indique une expression négative et est défini comme une perte de PTEN ; « B » indique un PTEN positif avec une faible expression ; « C » indique un PTEN positif avec une expression élevée ;
4. État général (PS) ECOG de 0-1 ;
5. Espérance de vie de ≥3 mois ;
6. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 ;
7. Niveaux suffisants de fonction médullaire et d'organe (aucune utilisation de produits sanguins et/ou de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude) :
8. Les participants éligibles fertiles (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception fiable (méthodes hormonales ou barrière ou abstinence, etc.) avec leur partenaire pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ; Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter. Les femmes en âge de procréer doivent également avoir un test de grossesse négatif avant la première dose du médicament à l'étude ;
9. Participation volontaire à cet essai clinique, compréhension des procédures de l'étude et capacité à fournir un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Chirurgie ou traumatisme : Avoir subi une chirurgie d'organe majeur ou un traumatisme significatif dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, ou nécessiter une chirurgie élective pendant la période d'essai ; avoir subi une biopsie au trocart ou d'autres chirurgies mineures (à l'exclusion de la pose de cathéter veineux central ou d'un port-à-cath) dans les 7 jours précédant la première dose ;
2. Période de sevrage insuffisante pour les traitements antitumoraux antérieurs ;
3. Incapacité à avaler, diarrhée chronique ou obstruction intestinale : Présence de facteurs pouvant affecter l'ingestion et l'absorption du médicament à l'étude ;
4. Plaies non cicatrisées ou interventions : Plaies non cicatrisées, fistules abdominales, pose de stent gastro-intestinal ou résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle) dans les 6 mois précédant la première dose ;
5. Épanchements non contrôlés : Présence d'épanchement pleural, d'ascite ou d'épanchement péricardique non contrôlé ;
6. Utilisation concomitante de certains médicaments : Utilisation actuelle de médicaments substrats de OATP1B1 et OATP1B3, substrats de CYP3A4/5, inhibiteurs modérés ou forts de CYP3A4/5, ou inducteurs forts de CYP3A4/5, et incapacité à arrêter ou à passer à d'autres traitements avant de commencer le traitement de l'étude ;
7. Métastases du système nerveux central (SNC) ou méningite : Participants présentant des métastases du SNC non traitées ou actives (par exemple, œdème cérébral, nécessitant une intervention par stéroïdes, ou métastases cérébrales progressives) et/ou une méningite carcinomateuse. Cependant, les participants avec des métastases du SNC ayant reçu un traitement local adéquat (chirurgie ou radiothérapie) et sans progression à l'imagerie au dépistage après la fin du traitement local peuvent être éligibles. Les participants doivent avoir des symptômes neurologiques stables pendant au moins 2 semaines avant la première dose et ne pas nécessiter de traitement par corticostéroïdes ;
8. Antécédents de réactions allergiques graves : Antécédents connus de réactions allergiques graves à plusieurs médicaments ;
9. Effets indésirables liés à l'immunité (irAEs) : Les participants ayant présenté des irAEs de grade ≥3 ou une myocardite liée à l'immunité de grade ≥2 lors d'une immunothérapie antérieure ne sont pas éligibles ;
10. Maladies auto-immunes actives ou potentiellement récurrentes : Participants présentant toute maladie auto-immune active ou des antécédents de maladies auto-immunes pouvant récidiver (par exemple, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, vascularite), à l'exception des maladies auto-immunes thyroïdiennes cliniquement stables ou du diabète de type I ;
11. Traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs : Participants ayant reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisone > 10 mg/jour ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Exceptions : Utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, nasaux ou inhalés ; Utilisation à court terme (≤7 jours) de corticostéroïdes (≤10 mg d'équivalent prednisone) pour la prophylaxie ou le traitement de conditions allergiques non auto-immunes (par exemple, prévention d'une allergie aux agents de contraste) ;
12. Pneumopathie interstitielle ou maladies pulmonaires graves : Pneumopathie interstitielle connue ou suspectée ; autres maladies pulmonaires graves affectant significativement la fonction respiratoire dans les 3 mois précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter la fibrose pulmonaire idiopathique, la pneumonie organisée/bronchiolite oblitérante ; inflammation pulmonaire non infectieuse nécessitant un traitement par stéroïdes ;
13. Maladies infectieuses : Test VIH positif ; participants présentant une hépatite B chronique active ou une hépatite C active. Les porteurs du virus de l'hépatite B, l'hépatite B stable après traitement (nombre de copies d'ADN du VHB inférieur à la limite de détection du centre de test ou jugé stable par l'investigateur), et les patients guéris de l'hépatite C (résultat du test ARN du VHC inférieur à la limite de détection du centre de test) peuvent être éligibles ;
14. Effets indésirables non résolus d'un traitement antitumoral antérieur : Effets indésirables d'un traitement antitumoral antérieur n'ayant pas été résolus à ≤ grade 1 (CTCAE 5.0), à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités jugées non menaçantes par l'investigateur ;
15. Infections graves : Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, y compris mais sans s'y limiter la bactériémie ; infection active dans les 2 semaines précédant le début du traitement nécessitant des antibiotiques intraveineux ;
16. Tuberculose active : Antécédents ou preuve CT de tuberculose pulmonaire active dans l'année précédant l'inclusion ;
17. Événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves : Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive (classe fonctionnelle NYHA ≥ II), dissection aortique, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral ou thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant la première dose ;
18. Vaccination : Reçu des vaccins vivants ou atténués dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou prévu de recevoir des vaccins vivants ou atténués pendant l'essai ;
19. Autres tumeurs malignes primaires : Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri, du carcinome épidermoïde de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus, etc. ;
20. Antécédents de greffe d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques : Antécédents connus de greffe d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ;
21. Autres conditions jugées inéligibles par l'investigateur : Telles qu'abus d'alcool ou de drogues, antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques significatifs (par exemple, épilepsie, démence), ou mauvaise observance.