En enkeltarm, åpenmerket, multikenter, fase Ib/II klinisk studie av CVL237-tabletter i kombinasjon med Serplulimab-injeksjon for behandling av avanserte solide svulster med PTEN-tap eller lav ekspresjon

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 til 75 år (inkludert begge endepunkter), uavhengig av kjønn;
2. Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk solid tumor (magesekkreft, livmorhalskreft, livmorhalskreft, eggstokkreft, lungekreft, brystkreft og andre krefttyper) bekreftet av histologi eller cytologi, og med PTEN-tap eller lavt uttrykk. Pasienter som har opplevd sykdomsutvikling etter standardbehandling eller har uutholdelige bivirkninger fra tidligere behandlinger, eller for hvem ingen standardbehandling er tilgjengelig, som fastsatt av forskeren. For brystkreftdeltakere er PTEN-lavt uttrykk begrenset til de som har hatt tilbakefall eller metastaser etter tidligere behandling med trastuzumab og/eller CDK4/6-hemmere;
3. PTEN-tap eller lavt uttrykk bekreftet av IHC-farging. Definisjonen av PTEN-tap eller lavt uttrykk refereres til som følger: Bruk en dobbeltpoengsummetode, poengsett prosentandelen av positive celler: 0% = 0 poeng; 1-25% = 1 poeng; 26-50% = 2 poeng; 51-75% = 3 poeng; ≥76% = 4 poeng. Poengsett fargeintensiteten: ingen farging = 0 poeng; lys gulbrun = 1 poeng; gulbrun = 2 poeng; brun = 3 poeng. Legg sammen poengsummene fra de to kategoriene. En total poengsum på 0-2 klassifiseres som "A," 3-6 som "B," og ≥7 som "C." "A" indikerer negativt uttrykk og er definert som PTEN-tap; "B" indikerer PTEN-positivt med lavt uttrykk; "C" indikerer PTEN-positivt med høyt uttrykk;
4. ECOG ytelsesstatus (PS) på 0-1;
5. Forventet levetid på ≥3 måneder;
6. Tilstedeværelse av minst én målbart lesjon i henhold til RECIST v1.1-kriterier;
7. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjonsnivåer (ingen bruk av blodprodukter og/eller hematopoietiske vekstfaktorer innen 14 dager før start av studiebehandling):
8. Fruktbare kvalifiserte studiedeltakere (både menn og kvinner) må samtykke til å bruke en pålitelig prevensjonsmetode (hormonelle eller barrieremetoder eller avholdenhet, etc.) med sin partner under forsøket og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedisinen; Kvinner i fruktbar alder må ikke amme. Kvinner i fruktbar alder må også ha en negativ graviditetstest før første dose av studiemedisinen;
9. Frivillig deltakelse i dette kliniske forsøket, forståelse av studieprosedyrene, og være i stand til å gi skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

1. Kirurgi eller traume: Gjennomgått større organkirurgi eller opplevd betydelig traume innen 4 uker før første administrering av studiemedisinen, eller krever valgfri kirurgi under forsøksperioden; gjennomgått kjernebiopsi eller annen mindre kirurgi (unntatt sentral venekateterisering eller port-a-cath-implantasjon) innen 7 dager før første dose;
2. Utilstrekkelig utvaskingsperiode for tidligere antikreftbehandlinger;
3. Innkjapslingsvansker, kronisk diaré eller tarmobstruksjon: Tilstedeværelse av faktorer som kan påvirke inntak og opptak av studiemedisinen;
4. Uhelbredte sår eller intervensjoner: Uhelbredte sår, bukhullsfistler, gastrointestinal stentplassering, eller omfattende tarmreseksjon (delvis tykktarmsreseksjon eller omfattende tynntarmsreseksjon) innen 6 måneder før første dose;
5. Ukontrollerte effusjoner: Tilstedeværelse av ukontrollert pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon;
6. Samtidig bruk av visse medisiner: For tiden bruker medisiner som er substrater av OATP1B1 og OATP1B3, CYP3A4/5-substrater, moderate eller sterke CYP3A4/5-hemmere, eller sterke CYP3A4/5-indusere, og kan ikke avslutte eller bytte til alternative behandlinger før start av studiebehandling;
7. Sentralnervesystem (CNS) metastaser eller meningitt: Deltakere med ubehandlede eller aktive CNS-metastaser (f.eks. hjerneødem, krever steroidintervensjon, eller progressiv hjernekreft) og/eller karcinomatøs meningitt. Imidlertid kan deltakere med CNS-metastaser som har mottatt tilstrekkelig lokalbehandling (kirurgi eller stråleterapi) og ikke har progresjon på bildediagnostikk ved screening etter fullført lokalbehandling være kvalifisert. Deltakere må ha stabile nevrologiske symptomer i minst 2 uker før første dose og ikke kreve kortikosteroidbehandling;
8. Historie med alvorlige allergiske reaksjoner: Kjent historie med alvorlige allergiske reaksjoner til flere medisiner;
9. Immunrelaterte bivirkninger (irAEs): Deltakere som opplevde ≥ Grad 3 irAEs eller ≥ Grad 2 immunrelatert myokarditt under tidligere immunterapi er ikke kvalifisert;
10. Aktive eller potensielt tilbakevendende autoimmunsykdommer: Deltakere med aktive eller historie med autoimmunsykdommer som kan tilbakekomme (f.eks. systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt), unntatt klinisk stabil autoimmun thyreoiditt eller type 1 diabetes;
11. Systemisk kortikosteroid eller immunsuppressiv terapi: Deltakere som mottok systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller ekvivalent) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før første dose av studiemedisinen. Unntak inkluderer: Bruk av topiske, okulære, intraartikulære, nasale eller inhalerte kortikosteroider; Kortvarig (≤7 dager) bruk av kortikosteroider (≤10 mg prednison ekvivalent) for profylakse eller behandling av ikke-autoimmune allergiske tilstander (f.eks. forebygging av kontrastmiddelallergi);
12. Interstitiell lungebetennelse eller alvorlige lungesykdommer: Kjent eller mistenkt interstitiell lungebetennelse; andre alvorlige lungesykdommer som betydelig påvirker respirasjonsfunksjon innen 3 måneder før første dose, inkludert men ikke begrenset til idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni/bronchiolitis obliterans; ikke-infeksiøs lungbetennelse som krever steroidbehandling;
13. Infeksjonssykdommer: Positiv HIV-test; deltakere med aktiv kronisk hepatitt B eller aktiv hepatitt C. Bærere av hepatitt B-virus, stabil hepatitt B etter behandling (HBV DNA-kopiantall under deteksjonsgrensen til testingssenteret eller ansett som stabil av forskeren), og helbredete hepatitt C-pasienter (HCV RNA-testresultat under deteksjonsgrensen til testingssenteret) kan være kvalifisert;
14. Uløste bivirkninger fra tidligere antikreftbehandling: Bivirkninger fra tidligere antikreftbehandling som ikke har løst seg til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0), unntatt hårtap eller andre toksisiteter ansett som ikke-truende av forskeren;
15. Alvorlige infeksjoner: Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til bakteriemi; aktiv infeksjon innen 2 uker før start av behandling som krever intravenøse antibiotika;
16. Aktiv tuberkulose: Historie eller CT-bevis på aktiv lungtuberkulose innen 1 år før inkludering;
17. Alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hendelser: Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt (NYHA funksjonsklasse ≥ II), aorta disseksjon, cerebral blødning, hjerneslag, eller dyp venetrombose innen 6 måneder før første dose;
18. Vaksinering: Mottatt levende eller attenuerte vaksiner innen 30 dager før første dose av studiemedisinen, eller planlagt å motta levende eller attenuerte vaksiner under forsøket;
19. Andre primære maligniteter: Historie med andre primære maligniteter innen 5 år før første dose, unntatt helbredet basalcellekarcinom, planocellulært karcinom i huden, cervical carcinoma in situ, etc;
20. Historie med allogen organtransplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon: Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
21. Andre forhold ansett som ikke-kvalifiserende av forskeren: Slik som alkohol- eller narkotikamisbruk, historie med betydelige nevrologiske eller psykiske lidelser (f.eks. epilepsi, demens), eller dårlig compliance.