En en-armet, åben-label, multicentrisk, fase Ib/II klinisk undersøgelse af CVL237-tabletter i kombination med Serplulimab-injektion til behandling af avancerede solide tumorer med PTEN-tab eller lav ekspression

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 75 år (inklusive begge endepunkter), uanset køn;
2. Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor (mavekræft, livmoderkræft, livmoderhalskræft, æggestokkræft, lungekræft, brystkræft og andre tumortyper) bekræftet ved histologi eller cytologi og med PTEN-tab eller lavt udtryk. Patienter, der har oplevet sygdomsprogression efter standardbehandling eller har utålelige toksiciteter fra tidligere behandlinger, eller for hvem der ikke er tilgængelig standardbehandling, som fastsat af undersøgeren. For brystkræftsdeltagere er PTEN lavt udtryk begrænset til dem, der har recidiv eller metastaser efter tidligere behandling med trastuzumab og/eller CDK4/6-hæmmere;
3. PTEN-tab eller lavt udtryk bekræftet ved IHC-farvning. Definitionen af PTEN-tab eller lavt udtryk refereres som følger: Brug en dobbelt-scoring metode, score procentdelen af positive celler: 0% = 0 point; 1-25% = 1 point; 26-50% = 2 point; 51-75% = 3 point; ≥76% = 4 point. Score farveintensiteten: ingen farvning = 0 point; lys brungul = 1 point; brungul = 2 point; brun = 3 point. Læg scorerne fra de to kategorier sammen. En totalscore på 0-2 klassificeres som "A", 3-6 som "B" og ≥7 som "C". "A" angiver negativt udtryk og defineres som PTEN-tab; "B" angiver PTEN-positivt med lavt udtryk; "C" angiver PTEN-positivt med højt udtryk;
4. ECOG Performance Status (PS) på 0-1;
5. Forventet levetid på ≥3 måneder;
6. Tilstedeværelse af mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1 kriterier;
7. Tilstrækkelige knoglemarvs- og organfunktionsniveauer (ingen brug af blodprodukter og/eller hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 14 dage før start af studiebehandling):
8. Fertile kvalificerede studiedeltagere (både mænd og kvinder) skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (hormonel eller barrieremetode eller afholdenhed osv.) med deres partner under forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidlet; Kvinder i den fødedygtige alder må ikke amme. Kvinder i den fødedygtige alder skal også have en negativ graviditetstest før første dosis af studielægemidlet;
9. Frivilligt deltagelse i dette kliniske forsøg, forståelse af studieprocedurerne og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Kirurgi eller traume: Undergået større organkirurgi eller oplevet betydeligt traume inden for 4 uger før første administration af studielægemidlet, eller kræver valgfri kirurgi under forsøgsperioden; undergået kernenålebiopsi eller andre mindre operationer (eksklusiv central venekateterisering eller port-a-cath implantation) inden for 7 dage før første dosis;
2. Utilstrækkelig udvasningsperiode for tidligere antikræftbehandlinger;
3. Uformåen til at synke, kronisk diarré eller tarmobstruktion: Tilstedeværelse af faktorer, der kan påvirke indtagelsen og absorptionen af studielægemidlet;
4. Uhelede sår eller interventioner: Uhelede sår, abdominale fistler, gastrointestinal stentplacering eller omfattende tarmresektion (delvis kolektomi eller omfattendet tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før første dosis;
5. Ukontrollerede effusioner: Tilstedeværelse af ukontrolleret pleural effusion, ascites eller pericardial effusion;
6. Samtidig brug af visse lægemidler: Nuværende brug af lægemidler, der er substrater af OATP1B1 og OATP1B3, CYP3A4/5 substrater, moderate eller stærke CYP3A4/5 hæmmere eller stærke CYP3A4/5 induktorer, og ikke kan ophøre eller skifte til alternative behandlinger før start af studiebehandlingen;
7. Centralnervesystemet (CNS) metastaser eller meningitis: Deltagere med ubehandlede eller aktive CNS metastaser (f.eks. hjerneødem, kræver steroidintervention eller progressive hjernemetastaser) og/eller carcinomatøs meningitis. Dog kan deltagere med CNS metastaser, der har modtaget tilstrækkelig lokalbehandling (kirurgi eller radioterapi) og ikke har progression på billeddannelse ved screening efter afslutning af lokalbehandling, være kvalificerede. Deltagere skal have stabile neurologiske symptomer i mindst 2 uger før første dosis og ikke kræve kortikosteroidbehandling;
8. Historie med svære allergiske reaktioner: Kendt historie med svære allergiske reaktioner til flere lægemidler;
9. Immunrelaterede bivirkninger (irAEs): Deltagere, der har oplevet ≥ Grad 3 irAEs eller ≥ Grad 2 immunrelateret myokarditis under tidligere immunterapi, er ikke kvalificerede;
10. Aktive eller potentielt recidiverende autoimmune sygdomme: Deltagere med nogen aktive eller historie med autoimmune sygdomme, der kan recidivere (f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritis, vaskulitis), undtagen klinisk stabile autoimmune thyroideasygdomme eller Type I diabetes;
11. Systemisk kortikosteroid eller immunosuppressiv terapi: Deltagere, der modtog systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller ækvivalent) eller andre immunosuppressive midler inden for 14 dage før første dosis af studielægemidlet. Undtagelser inkluderer: Brug af topikale, okulære, intraartikulære, nasale eller inhalerede kortikosteroider; Kortvarig (≤7 dage) brug af kortikosteroider (≤10 mg prednisonækvivalent) til profylakse eller behandling af ikke-autoimmune allergiske tilstande (f.eks. forebyggelse af kontrastmiddelallergi);
12. Interstitiel lungebetændelse eller svære lunge sygdomme: Kendt eller mistænkt interstitiel lungebetændelse; andre svære lunge sygdomme, der signifikant påvirker respirationsfunktionen inden for 3 måneder før første dosis, inklusive men ikke begrænset til idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse/bronchiolitis obliterans; ikke-infektiøs lungeinflammation, der kræver steroidbehandling;
13. Infektionssygdomme: Positiv HIV-test; deltagere med aktiv kronisk hepatitis B eller aktiv hepatitis C. Bærere af hepatitis B-virus, stabil hepatitis B efter behandling (HBV DNA-kopital under detektionsgrænsen for testcenteret eller anset for stabil af undersøgeren), og helbredte hepatitis C-patienter (HCV RNA-testresultat under detektionsgrænsen for testcenteret) kan være kvalificerede;
14. Uopløste bivirkninger fra tidligere antikræftbehandling: Bivirkninger fra tidligere antikræftbehandling, der ikke er opløst til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0), undtagen hårtab eller andre toksiciteter anset for ikke-truende af undersøgeren;
15. Svære infektioner: Svær infektion inden for 4 uger før start af studiebehandling, inklusive men ikke begrænset til bakteriemi; aktiv infektion inden for 2 uger før start af behandling, der kræver intravenøse antibiotika;
16. Aktiv tuberkulose: Historie eller CT-evidence for aktiv lungtuberkulose inden for 1 år før indmelding;
17. Alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hændelser: Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt (NYHA funktionsklasse ≥ II), aorta dissektion, cerebral blødning, slagtilfælde eller dyb venetrombose inden for 6 måneder før første dosis;
18. Vaccination: Modtaget levende eller svækkede vacciner inden for 30 dage før første dosis af studielægemidlet, eller planlagt at modtage levende eller svækkede vacciner under forsøget;
19. Andre primære maligniteter: Historie med andre primære maligniteter inden for 5 år før første dosis, undtagen helbredt basalcellecarcinom, pladecellecarcinom i huden, cervicalt carcinoma in situ osv;
20. Historie med allogen organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
21. Andre tilstande anset for uegnede af undersøgeren: Såsom alkohol- eller stofmisbrug, historie med betydelige neurologiske eller psykiatriske lidelser (f.eks. epilepsi, demens) eller dårlig overholdelse.