Jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe, badanie kliniczne fazy Ib/II tabletów CVL237 w skojarzeniu z wstrzyknięciami Serplulimabu w leczeniu zaawansowanych guzów litych z utratą lub niską ekspresją PTEN

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie z oboma granicami), niezależnie od płci;
2. Pacjenci z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi (rak żołądka, rak endometrium, rak szyjki macicy, rak jajnika, rak płuca, rak piersi i inne typy nowotworów) potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie, z utratą PTEN lub niską ekspresją.
   Pacjenci, u których po standardowym leczeniu wystąpiła progresja choroby lub którzy doświadczyli nietolerowanych działań niepożądanych po wcześniejszych terapiach, lub dla których nie ma dostępnego standardowego leczenia, według oceny badacza.
   W przypadku uczestniczek z rakiem piersi, niska ekspresja PTEN dotyczy tylko tych, u których doszło do nawrotu lub przerzutów po wcześniejszym leczeniu trastuzumabem i/lub inhibitorami CDK4/6;
3. Utrata PTEN lub niska ekspresja potwierdzona barwieniem IHC.
   Definicja utraty PTEN lub niskiej ekspresji jest następująca: Stosując metodę podwójnego punktowania, ocenia się odsetek komórek dodatnich: 0% = 0 punktów; 1-25% = 1 punkt; 26-50% = 2 punkty; 51-75% = 3 punkty; ≥76% = 4 punkty.
   Ocenia się intensywność barwienia: brak barwienia = 0 punktów; jasny brązowo-żółty = 1 punkt; brązowo-żółty = 2 punkty; brązowy = 3 punkty.
   Sumuje się punkty z obu kategorii.
   Łączny wynik 0-2 klasyfikuje się jako „A”, 3-6 jako „B”, a ≥7 jako „C”. „A” oznacza ekspresję ujemną i definiuje się jako utratę PTEN; „B” oznacza PTEN dodatnie z niską ekspresją; „C” oznacza PTEN dodatnie z wysoką ekspresją;
4. Stan sprawności ECOG (PS) 0-1;
5. Oczekiwana długość życia ≥3 miesięcy;
6. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST v1.1;
7. Wystarczający poziom funkcji szpiku kostnego i narządów (bez użycia produktów krwiopochodnych i/lub czynników wzrostu hematopoezy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu);
8. Płodni kwalifikujący się uczestnicy badania (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (hormonalnej, barierowej lub abstynencji itp.) z partnerem podczas badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego; Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią.
   Kobiety w wieku rozrodczym muszą również mieć negatywny test ciążowy przed pierwszą dawką leku badawczego;
9. Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, zrozumienie procedur badania oraz możliwość dostarczenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Chirurgia lub uraz: Przebyta operacja dużego narządu lub istotny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku badawczego, lub konieczność planowej operacji w trakcie badania; przebyta biopsja gruboigłowa lub inne drobne zabiegi (z wyłączeniem cewnikowania żyły centralnej lub implantacji portu) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką;
2. Niewystarczający okres karencji po wcześniejszych terapiach przeciwnowotworowych;
3. Niezdolność do połykania, przewlekła biegunka lub niedrożność jelit: Obecność czynników mogących wpływać na przyjmowanie i wchłanianie leku badawczego;
4. Niezagojone rany lub interwencje: Niezagojone rany, przetoki brzuszne, założenie stentu żołądkowo-jelitowego lub rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
5. Niekontrolowane wysięki: Obecność niekontrolowanego wysięku opłucnowego, wodobrzusza lub wysięku osierdziowego;
6. Jednoczesne stosowanie niektórych leków: Obecne stosowanie leków będących substratami OATP1B1 i OATP1B3, substratów CYP3A4/5, umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4/5 lub silnych induktorów CYP3A4/5, których nie można odstawić lub zamienić na alternatywne leczenie przed rozpoczęciem leczenia badawczego;
7. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zapalenie opon mózgowych: Uczestnicy z nieleczonymi lub aktywnymi przerzutami do OUN (np. obrzęk mózgu, wymagający interwencji steroidowej, lub postępujące przerzuty do mózgu) i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowych.
   Jednak uczestnicy z przerzutami do OUN, którzy otrzymali odpowiednie leczenie miejscowe (chirurgiczne lub radioterapię) i nie wykazują progresji w obrazowaniu podczas badań przesiewowych po zakończeniu leczenia miejscowego, mogą być kwalifikowani.
   Uczestnicy muszą mieć stabilne objawy neurologiczne przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką i nie wymagać leczenia kortykosteroidami;
8. Wywiad ciężkich reakcji alergicznych: Znany wywiad ciężkich reakcji alergicznych na wiele leków;
9. Działania niepożądane związane z układem odpornościowym (irAEs): Uczestnicy, u których wystąpiły irAEs ≥ stopnia 3 lub zapalenie mięśnia sercowego związane z układem odpornościowym ≥ stopnia 2 podczas wcześniejszej immunoterapii, nie są kwalifikowani;
10. Aktywne lub potencjalnie nawracające choroby autoimmunologiczne: Uczestnicy z jakąkolwiek aktywną lub przebyta chorobą autoimmunologiczną, która może nawracać (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń), z wyjątkiem klinicznie stabilnej autoimmunologicznej choroby tarczycy lub cukrzycy typu 1;
11. Systemowa terapia kortykosteroidami lub immunosupresyjna: Uczestnicy, którzy otrzymywali systemowe kortykosteroidy (prednizon > 10 mg/dzień lub ekwiwalent) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
    Wyłączenia obejmują: Stosowanie kortykosteroidów miejscowych, ocznych, dostawowych, donosowych lub wziewnych; Krótkotrwałe (≤7 dni) stosowanie kortykosteroidów (≤10 mg ekwiwalentu prednizonu) w profilaktyce lub leczeniu nieautoimmunologicznych stanów alergicznych (np. zapobieganie alergii na środek kontrastowy);
12. Śródmiąższowe zapalenie płuc lub ciężkie choroby płuc: Znane lub podejrzewane śródmiąższowe zapalenie płuc; inne ciężkie choroby płuc znacząco wpływające na czynność oddechową w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do, idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc/zapalenia oskrzelików zarostowych; niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami;
13. Choroby zakaźne: Dodatni test na HIV; uczestnicy z aktywnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B, stabilne zapalenie wątroby typu B po leczeniu (liczba kopii DNA HBV poniżej granicy wykrywalności ośrodka badawczego lub uznana za stabilną przez badacza) oraz wyleczeni pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (wynik testu RNA HCV poniżej granicy wykrywalności ośrodka badawczego) mogą być kwalifikowani;
14. Nierozwiązane działania niepożądane po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym: Działania niepożądane po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym, które nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 (CTCAE 5.0), z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności uznanych przez badacza za niezagrażające;
15. Ciężkie infekcje: Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do, bakteriemii; aktywna infekcja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia wymagająca antybiotyków dożylnych;
16. Aktywna gruźlica: Wywiad lub dowody CT aktywnej gruźlicy płuc w ciągu 1 roku przed rejestracją;
17. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe: Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca (klasa czynnościowa NYHA ≥ II), rozwarstwienie aorty, krwotok mózgowy, udar lub zakrzepica żył głębokich w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
18. Szczepienie: Otrzymanie żywych lub atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub planowane otrzymanie żywych lub atenuowanych szczepionek podczas badania;
19. Inne pierwotne nowotwory złośliwe: Wywiad innych pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy itp.;
20. Wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub komórek macierzystych hematopoezy: Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy;
21. Inne stany uznane przez badacza za dyskwalifikujące: Takie jak nadużywanie alkoholu lub narkotyków, wywiad istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych (np. padaczka, demencja) lub słaba współpraca.