Jednoramenná, otevřená, multicentrická, klinická studie fáze Ib/II tablet CVL237 v kombinaci s injekcí serplulimabu pro léčbu pokročilých solidních nádorů se ztrátou nebo nízkou expresí PTEN

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 75 let (včetně obou hranic), bez ohledu na pohlaví;
2. Pacienti s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními tumory (rakovina žaludku, rakovina endometria, rakovina děložního čípku, rakovina vaječníků, rakovina plic, rakovina prsu a další typy nádorů) potvrzenými histologicky nebo cytologicky a se ztrátou nebo nízkou expresí PTEN. Pacienti, u kterých došlo k progresi onemocnění po standardní léčbě nebo kteří měli nesnesitelné toxicity z předchozích terapií, nebo pro které není k dispozici standardní léčba, jak určil vyšetřovatel. U účastnic s rakovinou prsu je nízká exprese PTEN omezena na ty, které recidivovaly nebo metastazovaly po předchozí léčbě trastuzumabem a/nebo inhibitory CDK4/6;
3. Ztráta nebo nízká exprese PTEN potvrzená IHC barvením. Definice ztráty nebo nízké exprese PTEN je uvedena následovně: Pomocí dvoubodové metody ohodnoťte procento pozitivních buněk: 0 % = 0 bodů; 1–25 % = 1 bod; 26–50 % = 2 body; 51–75 % = 3 body; ≥76 % = 4 body. Ohodnoťte intenzitu barvení: žádné barvení = 0 bodů; světle hnědožluté = 1 bod; hnědožluté = 2 body; hnědé = 3 body. Sečtěte skóre z obou kategorií. Celkové skóre 0–2 je klasifikováno jako „A“, 3–6 jako „B“ a ≥7 jako „C“. „A“ označuje negativní expresi a je definováno jako ztráta PTEN; „B“ označuje PTEN pozitivní s nízkou expresí; „C“ označuje PTEN pozitivní s vysokou expresí;
4. ECOG Performance Status (PS) 0–1;
5. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
6. Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska podle kritérií RECIST v1.1;
7. Dostatečné hladiny kostní dřeně a funkce orgánů (bez použití krevních produktů a/nebo hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před zahájením studijní léčby):
8. Plodní způsobilí účastníci studie (muži i ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (hormonální nebo bariérové metody nebo abstinence apod.) se svým partnerem během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijního léku; Ženy v plodném věku nesmí kojit. Ženy v plodném věku musí mít také negativní těhotenský test před první dávkou studijního léku;
9. Dobrovolná účast v této klinické studii, porozumění studijním postupům a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

1. Chirurgie nebo trauma: Podstoupili velkou orgánovou chirurgii nebo utrpěli významné trauma do 4 týdnů před prvním podáním studijního léku, nebo vyžadují plánovanou chirurgii během studijního období; podstoupili jádrovou biopsii nebo jiné menší chirurgické zákroky (kromě centrální žilní katetrizace nebo implantace port-a-cath) do 7 dnů před první dávkou;
2. Nedostatečné období vyplachování pro předchozí protinádorové léčby;
3. Neschopnost polykat, chronický průjem nebo střevní obstrukce: Přítomnost faktorů, které mohou ovlivnit příjem a vstřebávání studijního léku;
4. Nehojící se rány nebo zákroky: Nehojící se rány, břišní píštěle, umístění gastrointestinálního stentu nebo rozsáhlá resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) do 6 měsíců před první dávkou;
5. Nekontrolované výpotky: Přítomnost nekontrolovaného pleurálního výpotku, ascitu nebo perikardiálního výpotku;
6. Současné užívání určitých léků: Aktuálně užívají léky, které jsou substráty OATP1B1 a OATP1B3, substráty CYP3A4/5, střední nebo silné inhibitory CYP3A4/5 nebo silné induktory CYP3A4/5, a nemohou je vysadit nebo přejít na alternativní léčbu před zahájením studijní léčby;
7. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo meningitida: Účastníci s neléčenými nebo aktivními metastázami CNS (např. mozkový edém, vyžadující intervenci steroidy nebo progresivní mozkové metastázy) a/nebo karcinomatózní meningitidou. Avšak účastníci s metastázami CNS, kteří podstoupili adekvátní lokální léčbu (chirurgii nebo radioterapii) a nemají na zobrazovacích vyšetřeních při screeningu po dokončení lokální léčby progresi, mohou být způsobilí. Účastníci musí mít stabilní neurologické příznaky po dobu nejméně 2 týdnů před první dávkou a nesmí vyžadovat léčbu kortikosteroidy;
8. Anamnéza závažných alergických reakcí: Známá anamnéza závažných alergických reakcí na více léků;
9. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (irAEs): Účastníci, kteří během předchozí imunoterapie zaznamenali irAEs ≥ stupně 3 nebo imuně zprostředkovanou myokarditidu ≥ stupně 2, nejsou způsobilí;
10. Aktivní nebo potenciálně recidivující autoimunitní onemocnění: Účastníci s jakýmikoli aktivními nebo anamnézou autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida), s výjimkou klinicky stabilního autoimunitního onemocnění štítné žlázy nebo diabetu 1. typu;
11. Systémová kortikosteroidní nebo imunosupresivní terapie: Účastníci, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před první dávkou studijního léku. Výjimky zahrnují: Použití topických, očních, intraartikulárních, nosních nebo inhalačních kortikosteroidů; Krátkodobé (≤7 dní) užívání kortikosteroidů (≤10 mg ekvivalentu prednisonu) k profylaxi nebo léčbě neautoimunitních alergických stavů (např. prevence alergie na kontrastní látku);
12. Intersticiální pneumonie nebo závažná plicní onemocnění: Známá nebo podezřelá intersticiální pneumonie; další závažná plicní onemocnění významně ovlivňující respirační funkci do 3 měsíců před první dávkou, včetně ale ne omezeno na idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii/bronchiolitis obliterans; neinfekční plicní zánět vyžadující léčbu steroidy;
13. Infekční onemocnění: Pozitivní test na HIV; účastníci s aktivní chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C. Nosiči viru hepatitidy B, stabilní hepatitida B po léčbě (počet kopií HBV DNA pod detekčním limitem testovacího centra nebo považovaná za stabilní vyšetřovatelem) a vyléčení pacienti s hepatitidou C (výsledek testu HCV RNA pod detekčním limitem testovacího centra) mohou být způsobilí;
14. Nevyřešené nežádoucí účinky z předchozí protinádorové léčby: Nežádoucí účinky z předchozí protinádorové léčby, které se nevyřešily na ≤ stupeň 1 (CTCAE 5.0), s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit považovaných vyšetřovatelem za neohrožující;
15. Závažné infekce: Závažná infekce do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně ale ne omezeno na bakteriemii; aktivní infekce do 2 týdnů před zahájením léčby vyžadující intravenózní antibiotika;
16. Aktivní tuberkulóza: Anamnéza nebo CT důkaz aktivní plicní tuberkulózy do 1 roku před zařazením;
17. Závažné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody: Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání (NYHA funkční třída ≥ II), disekce aorty, mozkové krvácení, cévní mozková příhoda nebo hluboká žilní trombóza do 6 měsíců před první dávkou;
18. Očkování: Dostali živé nebo atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijního léku, nebo plánují dostat živé nebo atenuované vakcíny během studie;
19. Jiné primární malignity: Anamnéza jiných primárních malignit do 5 let před první dávkou, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ apod.;
20. Anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk: Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
21. Jiné stavy považované vyšetřovatelem za nezpůsobilé: Jako zneužívání alkoholu nebo drog, anamnéza významných neurologických nebo psychiatrických poruch (např. epilepsie, demence) nebo špatná compliance.