Een single-arm, open-label, multicenter fase Ib/II klinische studie van CVL237-tabletten in combinatie met Serplulimab-injectie voor de behandeling van gevorderde solide tumoren met PTEN-verlies of lage expressie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief beide eindpunten), ongeacht geslacht;
2. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (maagkanker, baarmoederkanker, baarmoederhalskanker, eierstokkanker, longkanker, borstkanker en andere tumortypes) bevestigd door histologie of cytologie, en met PTEN-verlies of lage expressie. Patiënten die ziekteprogressie hebben ervaren na standaardbehandeling of onaanvaardbare toxiciteiten hebben van eerdere therapieën, of voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is, zoals bepaald door de onderzoeker. Voor borstkankerdeelnemers is PTEN lage expressie beperkt tot degenen die zijn gerecidiveerd of gemetastaseerd na eerdere behandeling met trastuzumab en/of CDK4/6-remmers;
3. PTEN-verlies of lage expressie bevestigd door IHC-kleuring. De definitie van PTEN-verlies of lage expressie wordt als volgt verwezen: Gebruikmakend van een dubbele scoringsmethode, score het percentage positieve cellen: 0% = 0 punten; 1-25% = 1 punt; 26-50% = 2 punten; 51-75% = 3 punten; ≥76% = 4 punten. Score de kleuringsintensiteit: geen kleuring = 0 punten; licht bruingeel = 1 punt; bruingeel = 2 punten; bruin = 3 punten. Tel de scores van de twee categorieën bij elkaar op. Een totaalscore van 0-2 wordt geclassificeerd als "A", 3-6 als "B", en ≥7 als "C". "A" duidt op negatieve expressie en wordt gedefinieerd als PTEN-verlies; "B" duidt op PTEN-positief met lage expressie; "C" duidt op PTEN-positief met hoge expressie;
4. ECOG Performance Status (PS) van 0-1;
5. Levensverwachting van ≥3 maanden;
6. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1-criteria;
7. Voldoende beenmerg- en orgaanfunctieniveaus (geen gebruik van bloedproducten en/of hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling):
8. Vruchtbare in aanmerking komende studiedeelnemers (zowel mannelijk als vrouwelijk) moeten akkoord gaan met het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode (hormonale of barrièremethoden of onthouding, etc.) met hun partner tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel; Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ook een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
9. Vrijwillig deelnemen aan dit klinisch onderzoek, de onderzoeksprocedures begrijpen, en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

Exclusiecriteria:

1. Chirurgie of Trauma: Grote orgaanchirurgie ondergaan of significant trauma ervaren binnen 4 weken voor de eerste toediening van het studiegeneesmiddel, of elektieve chirurgie nodig tijdens de onderzoeksperiode; core needle biopsie of andere kleine chirurgische ingrepen ondergaan (exclusief centrale veneuze katheterisatie of port-a-cath implantatie) binnen 7 dagen voor de eerste dosis;
2. Onvoldoende uitwasperiode voor eerdere antitumorbehandelingen;
3. Onvermogen om te slikken, chronische diarree of darmobstructie: Aanwezigheid van factoren die de inname en absorptie van het studiegeneesmiddel kunnen beïnvloeden;
4. Onverzorgde wonden of interventies: Onverzorgde wonden, abdominale fistels, gastro-intestinale stentplaatsing, of uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden voor de eerste dosis;
5. Ongereguleerde effusies: Aanwezigheid van ongereguleerde pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie;
6. Gelijktijdig gebruik van bepaalde medicijnen: Momenteel gebruik van medicijnen die substraten zijn van OATP1B1 en OATP1B3, CYP3A4/5-substraten, matige of sterke CYP3A4/5-remmers, of sterke CYP3A4/5-induceerders, en deze niet kunnen stoppen of overschakelen naar alternatieve behandelingen voor aanvang van de studiebehandeling;
7. Centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen of meningitis: Deelnemers met onbehandelde of actieve CZS-metastasen (bijv. hersenoedeem, vereist steroïde interventie, of progressieve hersenmetastasen) en/of carcinomateuze meningitis. Echter, deelnemers met CZS-metastasen die adequate lokale behandeling hebben ondergaan (chirurgie of radiotherapie) en geen progressie op beeldvorming hebben bij screening na voltooiing van de lokale behandeling, kunnen in aanmerking komen. Deelnemers moeten stabiele neurologische symptomen hebben gedurende ten minste 2 weken voor de eerste dosis en geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben;
8. Geschiedenis van ernstige allergische reacties: Bekende geschiedenis van ernstige allergische reacties op meerdere medicijnen;
9. Immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs): Deelnemers die ≥ Graad 3 irAEs of ≥ Graad 2 immuungerelateerde myocarditis hebben ervaren tijdens eerdere immunotherapie komen niet in aanmerking;
10. Actieve of potentieel recidiverende auto-immuunziekten: Deelnemers met actieve of een geschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen recidiveren (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis), behalve klinisch stabiele auto-immuun schildklieraandoening of Type I diabetes;
11. Systemische corticosteroïde of immunosuppressieve therapie: Deelnemers die systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalent) of andere immunosuppressiva hebben ontvangen binnen 14 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Uitzonderingen zijn: Gebruik van topische, oculaire, intra-articulaire, nasale of geïnhaleerde corticosteroïden; Kortdurend (≤7 dagen) gebruik van corticosteroïden (≤10 mg prednison-equivalent) voor profylaxe of behandeling van niet-auto-immuun allergische aandoeningen (bijv. voorkomen van contrastmiddelallergie);
12. Interstitiële pneumonie of ernstige longziekten: Bekende of vermoedelijke interstitiële pneumonie; andere ernstige longziekten die de ademhalingsfunctie aanzienlijk beïnvloeden binnen 3 maanden voor de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie/bronchiolitis obliterans; niet-infectieuze longontsteking vereist steroïdebehandeling;
13. Infectieziekten: Positieve HIV-test; deelnemers met actieve chronische hepatitis B of actieve hepatitis C. Dragers van het hepatitis B-virus, stabiele hepatitis B na behandeling (HBV DNA-kopieaantal onder de detectielimiet van het testcentrum of als stabiel beschouwd door de onderzoeker), en genezen hepatitis C-patiënten (HCV RNA-testresultaat onder de detectielimiet van het testcentrum) kunnen in aanmerking komen;
14. Onopgeloste bijwerkingen van eerdere antitumorbehandeling: Bijwerkingen van eerdere antitumorbehandeling die niet zijn opgelost tot ≤ Graad 1 (CTCAE 5.0), behalve alopecia of andere toxiciteiten die door de onderzoeker als niet-bedreigend worden beschouwd;
15. Ernstige infecties: Ernstige infectie binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot bacteriëmie; actieve infectie binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling die intraveneuze antibiotica vereist;
16. Actieve tuberculose: Geschiedenis of CT-bewijs van actieve longtuberculose binnen 1 jaar voor inschrijving;
17. Ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire gebeurtenissen: Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen (NYHA-functionele klasse ≥ II), aortadissectie, hersenbloeding, beroerte of diepe veneuze trombose binnen 6 maanden voor de eerste dosis;
18. Vaccinatie: Levende of verzwakte vaccins ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, of van plan om levende of verzwakte vaccins te ontvangen tijdens het onderzoek;
19. Andere primaire maligniteiten: Geschiedenis van andere primaire maligniteiten binnen 5 jaar voor de eerste dosis, behalve genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals, etc;
20. Geschiedenis van allogene orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie: Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
21. Andere omstandigheden die door de onderzoeker als niet-in aanmerking komend worden beschouwd: Zoals alcohol- of drugsmisbruik, geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische aandoeningen (bijv. epilepsie, dementie), of slechte therapietrouw.