Selinexor ja Pacritinib JAK-inhibiittorikokemattomilla MF-potilailla, joilla on sytopenioita

Ottamiskriteerit:

• Aikuiset ≥ 18-vuotiaat, jotka kykenevät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen
• Patologisesti varmistettu PMF-, post-ET MF- tai post-PV MF-diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) diagnostisten kriteerien mukaisesti - Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) -luokituksen mukainen Intermediate-1, Intermediate-2 tai High-Risk -tauti
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyaste ≤ 2
• Alkuperäinen splenomegalia ≥ 5 cm havaittavissa vasemman kylkiluun alapuolella ja keskikalvolinjassa TAI ≥ 450 cc kuvantamistutkimuksella (esim. ultraäänitutkimus, CT, MRI)
• Alkuperäinen anemia, määritelty hemoglobiinin arvoksi < 10 g/dL 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1
• Alkuperäinen trombosytopenia, määritelty verihiutalearvoksi 50-150 x 109/L ilman verihiutaleensiirtoja 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1

• Riittävä elinten toiminta, joka osoitetaan seuraavalla 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1:

  • ALT (SGPT) ja/tai AST (SGOT) ≤ 3x ylärajan normaaliarvo (ULN), tai ≤ 4 x ULN, jos hoitavan lääkärin arvion mukaan sen uskotaan johtuvan MF-liittyvästä luuytimen ulkopuolisesta hematopoeesista (EMH);
  • Suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN; tai ≤ 2x ULN, jos hoitavan lääkärin arvion mukaan sen uskotaan johtuvan MF-liittyvästä luuytimen ulkopuolisesta hematopoeesista (EMH) tai dokumentoidusta Gilbertin oireyhtymästä;
  • Kreatiniinipuhdistus ≥ 30 mL/min;
  • Protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Poikkeuksia koagulaatioparametreihin voidaan harkita potilaille, jotka käyttävät samanaikaista antikoagulaatiolääkitystä tai joilla on dokumentoitu antifosfolipidi-vasta-aine, keskustelun ja tutkimuksen johtajan hyväksynnän jälkeen)
  • Luuytimen ja/tai veren perifeerisen blasttien määrä < 5%; ja
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 mm3 ilman kasvutekijöiden tarvetta 7 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1.
• Palautuminen ≤ asteen 1 tai alkuperäiseen tasoon aiempien systemaattisten hoitojen aiheuttamista myrkytyksistä, pois lukien kaljuuntuminen
• Vähintään kuuden kuukauden elinajanodote
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus, ovat kelvollisia, jos hepatiitti B:n vastaista viruslääkitystä on annettu >8 viikkoa ja viruskuorma on <100 IU/mL.
• Potilaat, joilla on hepatiitti C -viruksen (HCV) historia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet riittävän parantavan anti-HCV-hoidon ja HCV-viruskuorma on määritysrajan alapuolella.
• Potilaat, joilla on ihmisen immunikatoviruksen (HIV) historia, ovat kelvollisia, jos heillä on erilaistumisryhmän (CD)4+ T-solujen määrä ≥350 solua/μL, negatiivinen viruskuorma, eikä heillä ole ollut AIDS-määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen vuoden aikana, ja heidän tulisi olla vakiintuneella antiretroviraalisella hoidolla vähintään 4 viikkoa.
• Lastensynnyttämiskykyiset naiset ja miehet sitoutuvat käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen keston ajan ja 90 päivää hoidon päätyttyä. Miesten on käytettävä kondomia, eivätkä he saa hankkia lasta tai lahjoittaa siemennestettä tutkimuksen keston ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Kykenevät noudattamaan tutkimuskäyntiaikataulua ja kaikkia tutkimussuunnitelman vaatimuksia

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito Janus-kinasi (JAK) -estäjillä
• Aikaisempi hoito selinexorilla tai muilla Exportin 1 (XPO1) -estäjillä
• Hoito millä tahansa MF-kohdennetulla hoidolla (mukaan lukien tutkimushoidot ja pois lukien hydroksikarbamidi) 2 viikon tai 5,5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on lyhyempi, ennen syklin 1 päivää 1
• Suoritettu hematopoieettinen solusiirto (HCT)
• Aikaisempi splenektomia, pernaan sädehoito tai perna-valtimon embolisointi 6 kuukauden sisällä ennen syklin 1 päivää 1
• Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikentyminen tai GI-sairaus, joka voisi merkittävästi muuttaa pacritinibiin tai selinexorinin imeytymistä, mukaan lukien mikä tahansa ratkaisematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0 asteen 1
• Hallitsematon tai tällä hetkellä etenevä silmämyrkytykset

• Keskivaikea tai vaikea sydän- ja verisuonitauti, joka täyttää yhden tai molemmat alla olevista kriteereistä:

  • Sydäntauti, mukaan lukien sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, epävakaa rintakipu, New York Heart Association luokan III/IV sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon kohonnut verenpaine
  • Dokumentoidut merkittävät elektrokardiogrammi (EKG) -poikkeavuudet (jotka eivät reagoi lääkehoitoon)
• Asteen 2 tai suurempi verenvuototapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana
• Friderician menetelmällä korjattu QT (QTcF) piteneminen > 480 ms tai muut tekijät, jotka lisäävät QT-välin pitenemisen riskiä (esim. hypokalemia [määritelty pysyväksi ja korjaukseen kestämättömäksi seerumin kaliumpitoisuudeksi < 3,0 mEq/L] tai pitkän QT-välin oireyhtymän historia)
• Elinensiirron saaja
• Merkittävän leikkauksen historia tai suunnitellut leikkausmenettelyt 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1
• Muu pahanlaatuinen kasvain viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua basalikom- tai levyepiteelisolukarsinoomaa ihosta, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, rajoittunutta tai hoidettua ei-metastaattista eturauhassyöpää normaali eturauhasen spesifisen antigeenin kanssa, in situ -rintasyöpää täydellisen kirurgisen poiston jälkeen tai pinnallista/ei-invasiivista siirtymäepiteeli-rakkosen karsinoomaa.
• Aktiivisen vakavan infektion läsnäolo
• Kiellettyjen lääkkeiden (5.8) käyttö 2 viikon tai viiden puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi, ennen syklin 1 päivää 1
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Mikä tahansa vakava, epävakaa lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, joka estäisi (tutkijan arvion mukaan) koehenkilöä allekirjoittamasta tietoon perustuvan suostumuksen lomaketta (ICF), tai mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet, joka asettaa koehenkilön kohtuuttomaan riskiin, jos hän osallistuisi tutkimukseen, tai hankaloittaa tutkimuksen datan tulkintaa
• On tai jolla on lähisukulainen (esim. puoliso, vanhempi/laillinen huoltaja, sisarus tai lapsi), joka on tutkimuspaikan tai sponsorihenkilöstön jäsen suoraan mukana tässä kokeessa, ellei tuleva IRB-hyväksyntä (johtajan tai hänen edustajansa toimesta) anneta, joka sallii poikkeuksen tästä kriteeristä tietylle koehenkilölle