Selinexor och Pacritinib hos JAK-hämmarnaivet MF-patienter med cytopenier

Inklusionskriterier:

• Vuxna ≥ 18 år som är kapabla att ge informerat samtycke
• Patologiskt bekräftad diagnos av PMF, post-ET MF eller post-PV MF enligt Världshälsoorganisationens (WHO) diagnostiska kriterier – Intermediate-1, Intermediate-2 eller High-Risk sjukdom enligt Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
• Baslinje splenomegali ≥ 5 cm palpabelt under den vänstra costalmarginalen och i midklavikulära linjen ELLER ≥ 450 cc vid bilddiagnostik (t.ex. ultraljud, CT, MRI)
• Baslinje anemi, definierad som hemoglobin < 10 g/dL inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1
• Baslinje trombocytopeni, definierad som trombocyttal 50–150 × 10⁹/L utan trombocyttransfusioner inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1

• Tillräcklig organfunktion som visas av följande inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1:

  • ALT (SGPT) och/eller AST (SGOT) ≤ 3 × övre referensgränsen (ULN), eller ≤ 4 × ULN om, enligt behandlande läkares bedömning, det anses bero på MF-relaterad extramedullär hematopoes (EMH);
  • Direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; eller ≤ 2 × ULN om, enligt behandlande läkares bedömning, det anses bero på MF-relaterad extramedullär hematopoes (EMH) eller dokumenterat Gilberts syndrom;
  • Kreatininclearance ≥ 30 mL/min;
  • Protrombinid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Undantag från koagulationsparametrar kan övervägas för patienter som tar samtidig antikoagulationsmedicin eller har dokumenterade antifosfolipidantikroppar, efter diskussion med studieansvarig och godkännande)
  • Benmärg och/eller perifert blod blasttal < 5 %; och
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³ utan behov av tillväxtfaktorer inom 7 dagar före Cykel 1 Dag 1.
• Återhämtning till ≤ Grad 1 eller baslinje av eventuella toxiciteter på grund av tidigare systembehandlingar, exklusive alopeci
• Livslängd på minst sex månader
• Patienter med aktivt hepatit B-virus är berättigade om antiviral terapi för hepatit B har getts i >8 veckor och virusmängden är <100 IU/mL.
• Patienter med historia av hepatit C-virus (HCV) är berättigade om de har fått adekvat kurativ anti-HCV-behandling och HCV-virusmängden är under kvantifieringsgränsen.
• Patienter med historia av humant immunbristvirus är berättigade om de har CD4+ T-cellantal ≥350 celler/μL, negativ virusmängd, och ingen historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner under det senaste året och ska vara på etablerad antiretroviral terapi i minst 4 veckor.
• Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studieinträde, under hela studieperioden och i 90 dagar efter avslutad terapi. Män måste samtycka till att använda kondom och inte bli fader till barn eller donera spermier under hela studieperioden och i 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedel
• Kan följa studiebesöksschemat och alla protokollkrav

Exklusionskriterier:

• Tidig behandling med Januskinas (JAK)-hämmare
• Tidig behandling med selinexor eller andra Exportin 1 (XPO1)-hämmare
• Behandling med någon MF-riktad terapi (inklusive undersökande terapier och exklusive hydroxyurea) inom 2 veckor eller 5,5 halveringstider, vilket som är kortast, före Cykel 1 Dag 1
• Genomförd hematopoetisk celltransplantation (HCT)
• Tidig splenektomi, strålbehandling av mjälten eller embolisering av mjältartären inom 6 månader före Cykel 1 Dag 1
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som skulle kunna förändra absorptionen av pacritinib eller selinexor signifikant, inklusive eventuell olöst illamående, kräkningar eller diarré > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0 Grad 1
• Okontrollerade eller för närvarande progressiva okulära toxiciteter

• Måttlig eller svår kardiovaskulär sjukdom som uppfyller ett eller båda av nedanstående kriterier:

  • Närvaro av hjärtsjukdom, inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader före studieinträde, instabil angina pectoris, New York Heart Association Klass III/IV kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni
  • Dokumenterade större elektrokardiogram (EKG)-abnormaliteter (som inte svarar på medicinsk behandling)
• Grad 2 eller högre blödningshändelse under de senaste 6 månaderna
• QT korrigerat med Fridericiametoden (QTcF) förlängning > 480 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-intervallförlängning (t.ex. hypokalemi [definierad som serumkalium < 3,0 mEq/L som är ihållande och refraktärt mot korrigering], eller historia av långt QT-intervallsyndrom)
• Mottagare av organtransplantation
• Historia av större kirurgi eller planerade kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1
• Annat malignitet inom de senaste tre åren, förutom kurativt behandlat bascell- eller skivepitelcancer i huden, carcinoma in situ i cervix, organbegränsad eller behandlad icke-metastaserad prostatacancer med normalt prostata-specifikt antigen, in situ bröstcancer efter komplett kirurgisk resektion, eller ytlig/icke-invasiv övergångscellscancer i urinblåsan.
• Närvaro av aktiv allvarlig infektion
• Användning av några förbjudna läkemedel (5.8) inom två veckor eller fem halveringstider, vilket som är längre, före Cykel 1 Dag 1
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Något allvarligt, instabilt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som skulle förhindra (enligt utredarens bedömning) subjektet från att underteckna informerat samtyckesformulär (ICF) eller något tillstånd, inklusive närvaro av laboratorieabnormaliteter, som placerar subjektet vid oacceptabel risk om de skulle delta i studien eller försvårar förmågan att tolka data från studien
• Är eller har en omedelbar familjemedlem (t.ex. make/maka, förälder/vårdnadshavare, syskon eller barn) som är personal på undersökningsplats eller sponsor direkt involverad i denna prövning, om inte prospektivt IRB-godkännande (av ordförande eller utsedd) ges som tillåter undantag från detta kriterium för ett specifikt subjekt