Selinexor a Pacritinib u pacientů s MF bez předchozí léčby JAK inhibitory s cytopeniemi

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí ≥ 18 let věku schopní poskytnout informovaný souhlas
• Patologicky potvrzená diagnóza PMF, post-ET MF nebo post-PV MF podle diagnostických kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) – onemocnění středního rizika 1, středního rizika 2 nebo vysokého rizika podle Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Výkonnostní status podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Výchozí splenomegalie ≥ 5 cm hmatná pod levým žeberním obloukem ve středoklavikulární čáře NEBO ≥ 450 cc zobrazením (tj. ultrazvukem, CT, MRI)
• Výchozí anémie definovaná hemoglobinem < 10 g/dL do 28 dnů před Cyklem 1 Dnem 1
• Výchozí trombocytopenie definovaná počtem krevních destiček 50–150 × 10⁹/L bez transfúze krevních destiček do 28 dnů před Cyklem 1 Dnem 1

• Adekvátní funkce orgánů prokázaná následujícím do 28 dnů před Cyklem 1 Dnem 1:

  • ALT (SGPT) a/nebo AST (SGOT) ≤ 3× horní hranice normálu (ULN), nebo ≤ 4× ULN, pokud se podle posouzení ošetřujícího lékaře předpokládá, že je způsobena extramedulární hematopoézou (EMH) související s MF;
  • Přímý bilirubin ≤ 1,5× ULN; nebo ≤ 2× ULN, pokud se podle posouzení ošetřujícího lékaře předpokládá, že je způsobena extramedulární hematopoézou (EMH) související s MF nebo zdokumentovaným Gilbertovým syndromem;
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min;
  • Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5× ULN (Odchylky od koagulačních parametrů lze zvážit u pacientů, kteří užívají současnou antikoagulační léčbu nebo mají zdokumentované antifosfolipidové protilátky, po konzultaci se schválením vedoucího studie)
  • Počet blastů v kostní dřeni a/nebo periferní krvi < 5 %; a
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 mm³ bez potřeby růstových faktorů do 7 dnů před Cyklem 1 Dnem 1.
• Zotavení do ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty jakýchkoli toxicit způsobených předchozí systémovou léčbou, s výjimkou alopecie
• Očekávaná délka života nejméně šest měsíců
• Pacienti s aktivním virem hepatitidy B jsou způsobilí, pokud byla antivirová léčba hepatitidy B podávána >8 týdnů a virová nálož je <100 IU/ml.
• Pacienti s anamnézou viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud dostali adekvátní kurativní anti-HCV léčbu a HCV virová nálož je pod limitem kvantifikace.
• Pacienti s anamnézou viru lidské imunodeficience jsou způsobilí, pokud mají počet CD4+ T-lymfocytů ≥350 buněk/µl, negativní virovou nálož a v posledním roce nemají anamnézu oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS) a měli by být na zavedené antiretrovirové terapii alespoň 4 týdny.
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení léčby. Muži musí souhlasit s používáním kondomu a nezplodit dítě ani nedávat sperma po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Schopnost dodržovat harmonogram návštěv studie a všechny požadavky protokolu

Kritéria pro vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitory Janus kinázy (JAK)
• Předchozí léčba selinexorem nebo jinými inhibitory Exportinu 1 (XPO1)
• Léčba jakoukoli terapií cílenou na MF (včetně experimentálních terapií a s výjimkou hydroxyurey) do 2 týdnů nebo 5,5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) před Cyklem 1 Dnem 1
• Dokončená transplantace hematopoetických buněk (HCT)
• Předchozí splenektomie, ozáření sleziny nebo embolizace splenické tepny do 6 měsíců před Cyklem 1 Dnem 1
• Porucha funkce gastrointestinálního traktu (GI) nebo GI onemocnění, které by mohlo významně změnit absorpci pacritinibu nebo selinexor, včetně jakékoli nevyřešené nevolnosti, zvracení nebo průjmu > 1. stupně podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0
• Nekontrolované nebo aktuálně progredující oční toxicity

• Středně závažné nebo závažné kardiovaskulární onemocnění splňující jedno nebo obě níže uvedená kritéria:

  • Přítomnost srdečního onemocnění, včetně infarktu myokardu do 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní anginy pectoris, kongestivního srdečního selhání třídy III/IV podle New York Heart Association nebo nekontrolované hypertenze
  • Dokumentované významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) (nereagující na lékařskou léčbu)
• Krvácivá příhoda 2. stupně nebo vyšší v posledních 6 měsících
• Prolongace QT korigovaná Fridericiovou metodou (QTcF) > 480 ms nebo jiné faktory zvyšující riziko prolongace QT intervalu (např. hypokalémie [definovaná jako perzistentní a refrakterní sérový draslík < 3,0 mEq/L], nebo anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
• Příjemce transplantovaného orgánu
• Anamnéza velké operace nebo jakékoli plánované chirurgické výkony do 28 dnů před Cyklem 1 Dnem 1
• Jiné malignity v posledních třech letech, kromě radikálně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla, orgánově omezeného nebo léčeného nemetastazujícího karcinomu prostaty s normálním prostatickým specifickým antigenem, karcinomu prsu in situ po kompletní chirurgické resekci, nebo povrchového/neinvazivního přechodného buněčného karcinomu močového měchýře.
• Přítomnost aktivní závažné infekce
• Užívání jakýchkoli zakázaných léků (5.8) do 2 týdnů nebo pěti poločasů rozpadu (podle toho, co je delší) před Cyklem 1 Dnem 1
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí
• Jakýkoli závažný, nestabilní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by (dle posouzení zkoušejícího) zabránil subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), nebo jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který by subjekt vystavil nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil, nebo by ztěžoval interpretaci údajů ze studie
• Je nebo má blízkého člena rodiny (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je personálem zkušebního místa nebo sponzora přímo zapojeným do této studie, pokud předem není uděleno schválení etické komise (předsedou nebo pověřenou osobou) umožňující výjimku z tohoto kritéria pro konkrétního subjektu