Selinexor e Pacritinib in Pazienti con MF Naïve agli Inibitori di JAK con Citopenie

Criteri di inclusione:

• Adulti ≥ 18 anni in grado di fornire il consenso informato
• Diagnosi confermata istologicamente di PMF, MF post-ET o MF post-PV secondo i criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) - malattia a rischio intermedio-1, intermedio-2 o alto secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Splenomegalia basale ≥ 5 cm palpabile al di sotto del margine costale sinistro e sulla linea medio-claveare OPPURE ≥ 450 cc mediante imaging (es. ecografia, TC, risonanza magnetica)
• Anemia basale, definita da emoglobina < 10 g/dL entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
• Trombocitopenia basale, definita da conta piastrinica 50-150 x 109/L senza trasfusioni di piastrine entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1

• Funzione d'organo adeguata dimostrata dai seguenti entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1:

  • ALT (SGPT) e/o AST (SGOT) ≤ 3 volte il limite superiore del normale (ULN), o ≤ 4 volte ULN se, a giudizio del medico curante, si ritiene sia dovuta a ematopoiesi extramidollare (EMH) correlata a MF;
  • Bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN; o ≤ 2 volte ULN se, a giudizio del medico curante, si ritiene sia dovuta a EMH correlata a MF o a sindrome di Gilbert documentata;
  • Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min;
  • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Possono essere considerate eccezioni ai parametri di coagulazione per pazienti che assumono farmaci anticoagulanti concomitanti o che presentano anticorpi anti-fosfolipidi documentati, previa approvazione del Presidente dello studio)
  • Conta di blasti nel midollo osseo e/o nel sangue periferico < 5%; e
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 mm3 senza necessità di fattori di crescita entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Recupero a ≤ Grado 1 o ai valori basali di qualsiasi tossicità dovuta a trattamenti sistemici precedenti, esclusa l'alopecia
• Aspettativa di vita di almeno sei mesi
• I pazienti con virus dell'epatite B attiva sono eleggibili se hanno ricevuto terapia antivirale per l'epatite B per >8 settimane e la carica virale è <100 IU/mL.
• I pazienti con anamnesi di virus dell'epatite C (HCV) sono eleggibili se hanno ricevuto un adeguato trattamento anti-HCV curativo e la carica virale dell'HCV è al di sotto del limite di quantificazione.
• I pazienti con anamnesi di virus dell'immunodeficienza umana sono eleggibili se hanno una conta di cellule T CD4+ ≥350 cellule/μL, carica virale negativa e nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS nell'ultimo anno, e devono essere in terapia antiretrovirale consolidata da almeno 4 settimane.
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Gli uomini devono acconsentire a utilizzare il preservativo e a non generare figli o donare sperma per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con inibitori delle Janus chinasi (JAK)
• Trattamento precedente con selinexor o altri inibitori dell'Exportina 1 (XPO1)
• Trattamento con qualsiasi terapia diretta contro la MF (comprese terapie sperimentali ed esclusa l'idrossiurea) entro 2 settimane o 5,5 emivite, a seconda di quale sia più breve, rispetto al Giorno 1 del Ciclo 1
• Trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) completato
• Splenectomia precedente, irradiazione splenica o embolizzazione dell'arteria splenica entro 6 mesi dal Giorno 1 del Ciclo 1
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia GI che potrebbe alterare significativamente l'assorbimento di pacritinib o selinexor, inclusa qualsiasi nausea, vomito o diarrea non risolta > Grado 1 secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0
• Tossicità oculari non controllate o attualmente in progressione

• Malattia cardiovascolare moderata o grave che soddisfa uno o entrambi i seguenti criteri:

  • Presenza di cardiopatia, inclusi infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III/IV della New York Heart Association, o ipertensione non controllata
  • Anomalie elettrocardiografiche (ECG) maggiori documentate (non responsive ai trattamenti medici)
• Evento emorragico di Grado 2 o superiore negli ultimi 6 mesi
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 480 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (es. ipokaliemia [definita come potassio sierico < 3,0 mEq/L persistente e refrattario alla correzione], o anamnesi di sindrome del QT lungo)
• Ricevente di trapianto d'organo
• Anamnesi di intervento chirurgico maggiore o qualsiasi procedura chirurgica pianificata entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
• Altro tumore maligno negli ultimi tre anni, diverso da carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle trattato con intento curativo, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico confinato all'organo o trattato non metastatico con antigene prostatico specifico normale, carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa, o carcinoma vescicale a cellule transizionali superficiale/non invasivo.
• Presenza di infezione grave attiva
• Uso di qualsiasi farmaco proibito (5.8) entro due settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima del Giorno 1 del Ciclo 1
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave e instabile che impedirebbe (a giudizio dello Sperimentatore) al soggetto di firmare il modulo di consenso informato (ICF) o qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se partecipasse allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio
• È o ha un familiare stretto (es. coniuge, genitore/tutore legale, fratello/sorella o figlio) che è personale del sito di ricerca o dello sponsor direttamente coinvolto in questa sperimentazione, a meno che non venga data l'approvazione prospettica dell'IRB (da parte del presidente o di un delegato) che consenta un'eccezione a questo criterio per un soggetto specifico