Selinexor og Pacritinib hos JAK-hemmer-naive MF-pasienter med cytopenier

Inklusjonskriterier:

• Voksne ≥ 18 år som er i stand til å gi informert samtykke
• Patologisk bekreftet diagnose av PMF, post-ET MF eller post-PV MF i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) diagnostiske kriterier – intermediær-1, intermediær-2 eller høyrisikolidelse etter Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Baseline splenomegali ≥ 5 cm palpabelt under venstre kosta margin og i midtklavikulær linje ELLER ≥ 450 cc ved bildebehandling (f.eks. ultralyd, CT, MRI)
• Baseline anemi, definert som hemoglobin < 10 g/dL innen 28 dager før syklus 1 dag 1
• Baseline trombocytopeni, definert som trombocyttall 50–150 × 10⁹/L uten trombocytetransfusjoner innen 28 dager før syklus 1 dag 1

• Tilstrekkelig organfunksjon som demonstrert av følgende innen 28 dager før syklus 1 dag 1:

  • ALT (SGPT) og/eller AST (SGOT) ≤ 3× øvre grenseverdi (ULN), eller ≤ 4× ULN hvis det etter behandlende leges skjønn antas å skyldes MF-relatert ekstramedullær hematopoese (EMH);
  • Direkte bilirubin ≤ 1,5× ULN; eller ≤ 2× ULN hvis det etter behandlende leges skjønn antas å skyldes MF-relatert ekstramedullær hematopoese (EMH) eller dokumentert Gilberts syndrom;
  • Kreatininklaring ≥ 30 mL/min;
  • Protrombin tid (PT) og aktivert partiell tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Unntak fra koagulasjonsparametre kan vurderes for pasienter som tar samtidig antikoagulasjonsmedikamenter eller har dokumentert antistoff mot fosfolipid, etter diskusjon og godkjenning fra studieleder);
  • Beinmargs- og/eller perifert blod blasttelling < 5%; og
  • Absolutt neutrofilttall (ANC) ≥ 1500 mm³ uten behov for vekstfaktorer innen 7 dager før syklus 1 dag 1.
• Tilbakegang til ≤ grad 1 eller baseline for eventuelle toksisiteter grunnet tidligere systemiske behandlinger, unntatt alopeci
• Forventet levetid på minst seks måneder
• Pasienter med aktiv hepatitt B-virus er kvalifisert hvis antiviral terapi for hepatitt B har blitt gitt i >8 uker og viral last er <100 IU/mL.
• Pasienter med tidligere hepatitt C-virus (HCV) er kvalifisert hvis de har fått tilstrekkelig kurativ anti-HCV-behandling og HCV-virallasten er under deteksjonsgrensen.
• Pasienter med tidligere humant immunsviktvirus er kvalifisert hvis de har CD4+ T-celleantall ≥350 celler/μL, negativ virallast, og ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner det siste året, og bør være på etablert antiretroviral terapi i minst 4 uker.
• Kvinner med barnepotensial (WOCBP) og menn må samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon før studieopptak, under hele studieperioden og i 90 dager etter fullført behandling. Menn må samtykke i å bruke kondom og ikke få barn eller donere sæd under hele studieperioden og i 90 dager etter siste dose av studiemedisin
• I stand til å følge studiebesøksplanen og alle protokollkrav

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere behandling med Janus kinase (JAK)-hemmere
• Tidligere behandling med selinexor eller andre Exportin 1 (XPO1)-hemmere
• Behandling med MF-rettert terapi (inkludert undersøkelsesterapier og unntatt hydroksiurea) innen 2 uker eller 5,5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før syklus 1 dag 1
• Fullført hematopoetisk celltransplantasjon (HCT)
• Tidligere splenektomi, miltbestråling eller miltarterieembolisering innen 6 måneder før syklus 1 dag 1
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre opptaket av pacritinib eller selinexor betydelig, inkludert uavklart kvalme, oppkast eller diaré > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0 grad 1
• Ukontrollerte eller for tiden fremadskridende okulære toksisiteter

• Moderat eller alvorlig kardiovaskulær sykdom som oppfyller ett eller begge kriteriene nedenfor:

  • Tilstedeværelse av hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studieopptak, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV hjertesvikt eller ukontrollert hypertensjon
  • Dokumenterte betydelige elektrokardiogram (EKG)-abnormaliteter (som ikke responderer på medisinsk behandling)
• Grad 2 eller høyere blødningshendelse de siste 6 månedene
• QT korrigert med Fridericia-metoden (QTcF) forlengelse > 480 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-intervallforlengelse (f.eks. hypokalemi [definert som serumkalium < 3,0 mEq/L som er vedvarende og refraktær mot korreksjon], eller historie med langt QT-intervall-syndrom)
• Mottaker av organtransplantasjon
• Historie med større kirurgi eller planlagte kirurgiske prosedyrer innen 28 dager før syklus 1 dag 1
• Annen malignitet de siste tre årene, annet enn kurativt behandlet basalcelle- eller spinocellulært hudkreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, organbegrenset eller behandlet ikke-metastatisk prostatakreft med normalt prostata-spesifikt antigen, in situ brystkarcinom etter fullstendig kirurgisk reseksjon, eller overfladisk/ikke-invasiv overgangscelle blærekarcinom.
• Tilstedeværelse av aktiv alvorlig infeksjon
• Bruk av forbudte medikamenter (5.8) innen to uker eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før syklus 1 dag 1
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Enhver alvorlig, ustabil medisinsk eller psykisk tilstand som ville hindre (etter forskerens vurdering) forsøkspersonen fra å signere informert samtykkeskjema (ICF), eller enhver tilstand, inkludert laboratorieabnormaliteter, som plasserer forsøkspersonen i uakseptabel risiko ved deltakelse i studien eller forvirrer muligheten til å tolke data fra studien
• Er eller har en nær familiemedlem (f.eks. ektefelle, foreldre/verge, søsken eller barn) som er ansatt ved undersøkelsesstedet eller sponsoren direkte involvert i denne studien, med mindre prospektiv IRB-godkjenning (av leder eller utpekt) gis som unntak fra dette kriteriet for en spesifikk forsøksperson