Selinexor et Pacritinib chez les patients atteints de MF naïfs des inhibiteurs de JAK avec cytopénies

Critères d'inclusion :

• Adultes ≥ 18 ans capables de fournir un consentement éclairé
• Diagnostic confirmé par l'anatomopathologie de MF primitive, MF post-ET ou MF post-PV selon les critères diagnostiques de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) – maladie de risque intermédiaire-1, intermédiaire-2 ou élevé selon le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• État général (Performance Status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Splénomégalie de base ≥ 5 cm palpable sous le rebord costal gauche sur la ligne médio-claviculaire OU ≥ 450 cc en imagerie (par ex. échographie, scanner, IRM)
• Anémie de base, définie par un hémoglobine < 10 g/dL dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1
• Thrombocytopénie de base, définie par un nombre de plaquettes compris entre 50 et 150 x 10⁹/L sans transfusion de plaquettes dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1

• Fonction organique adéquate démontrée par les éléments suivants dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 :

  • ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN), ou ≤ 4 x ULN si, au jugement du médecin traitant, cela est estimé dû à une hématopoïèse extramédullaire (HEM) liée à la MF ;
  • Bilirubine directe ≤ 1,5 x ULN ; ou ≤ 2 x ULN si, au jugement du médecin traitant, cela est estimé dû à une HEM liée à la MF ou à un syndrome de Gilbert documenté ;
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min ;
  • Temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × ULN (des exceptions aux paramètres de coagulation peuvent être envisagées pour les patients sous traitement anticoagulant concomitant ou ayant un anticorps anti-phospholipide documenté, après discussion et approbation du président de l'étude)
  • Compte de blastes dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique < 5 % ; et
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³ sans nécessité de facteurs de croissance dans les 7 jours précédant le Cycle 1 Jour 1.
• Récupération jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de base de toute toxicité due à des traitements systémiques antérieurs, à l'exclusion de l'alopécie
• Espérance de vie d'au moins six mois
• Les patients avec un virus de l'hépatite B actif sont éligibles si un traitement antiviral pour l'hépatite B a été administré pendant >8 semaines et que la charge virale est <100 UI/mL.
• Les patients avec antécédent de virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement curatif anti-VHC adéquat et que la charge virale du VHC est inférieure à la limite de quantification.
• Les patients avec antécédent de virus de l'immunodéficience humaine sont éligibles s'ils ont un compte de lymphocytes T CD4+ ≥350 cellules/μL, une charge virale négative, et aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours de la dernière année, et doivent être sous traitement antirétroviral établi depuis au moins 4 semaines.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de leur participation à l'étude, et pendant 90 jours après la fin du traitement. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif et de ne pas concevoir d'enfant ou faire de don de sperme pendant toute la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude
• Capacité à respecter le calendrier des visites de l'étude et toutes les exigences du protocole

Critères d'exclusion :

• Traitement antérieur par inhibiteurs de Janus kinase (JAK)
• Traitement antérieur par selinexor ou d'autres inhibiteurs de l'Exportine 1 (XPO1)
• Traitement par toute thérapie dirigée contre la MF (y compris les thérapies expérimentales et à l'exclusion de l'hydroxyurée) dans les 2 semaines ou 5,5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant le Cycle 1 Jour 1
• Transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT) réalisée
• Antécédent de splénectomie, de radiothérapie splénique ou d'embolisation de l'artère splénique dans les 6 mois précédant le Cycle 1 Jour 1
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant significativement altérer l'absorption du pacritinib ou du selinexor, y compris toute nausée, vomissement ou diarrhée non résolus > Grade 1 selon le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0
• Toxicités oculaires non contrôlées ou actuellement évolutives

• Maladie cardiovasculaire modérée ou sévère répondant à un ou plusieurs des critères ci-dessous :

  • Présence d'une maladie cardiaque, y compris un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV selon la New York Heart Association, ou une hypertension non contrôlée
  • Anomalies majeures documentées à l'électrocardiogramme (ECG) (ne répondant pas aux traitements médicaux)
• Événement hémorragique de Grade 2 ou plus au cours des 6 derniers mois
• Prolongation de l'intervalle QT corrigée par la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms ou autres facteurs augmentant le risque de prolongation de l'intervalle QT (par ex., hypokaliémie [définie comme un potassium sérique < 3,0 mEq/L persistant et réfractaire à la correction], ou antécédent de syndrome du QT long)
• Receveur d'une transplantation d'organe
• Antécédent de chirurgie majeure ou toute intervention chirurgicale planifiée dans les 28 jours précédant le Cycle 1 Jour 1
• Autre malignité au cours des trois dernières années, autre qu'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité de manière curative, un carcinome in situ du col de l'utérus, un cancer de la prostate confiné à l'organe ou traité non métastatique avec un antigène spécifique de la prostate normal, un carcinome mammaire in situ après résection chirurgicale complète, ou un carcinome transitionnel de la vessie superficiel/non invasif.
• Présence d'une infection grave active
• Utilisation de tout médicament interdit (5.8) dans les deux semaines ou cinq demi-vies (selon la période la plus longue) précédant le Cycle 1 Jour 1
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Toute condition médicale ou psychiatrique grave et instable qui empêcherait (au jugement de l'investigateur) le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) ou toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui placerait le sujet à un risque inacceptable s'il participait à l'étude ou compromettrait la capacité à interpréter les données de l'étude
• Est ou a un membre de la famille immédiate (par ex., conjoint, parent/tuteur légal, frère/sœur ou enfant) qui est un membre du personnel du site d'investigation ou du promoteur directement impliqué dans cet essai, sauf si une approbation prospective du comité d'éthique (par le président ou son représentant) est donnée pour une exception à ce critère pour un sujet spécifique