Selinexor og Pacritinib hos JAK-hæmmere-naive MF-patienter med cytopenier

Inklusionskriterier:

• Voksne ≥ 18 år, som er i stand til at give informeret samtykke
• Patologisk bekræftet diagnose af PMF, post-ET MF eller post-PV MF i henhold til WHO's (World Health Organization) diagnostiske kriterier - Intermediate-1, Intermediate-2 eller højrisiko-sygdom efter Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Baseline splenomegali ≥ 5 cm palpabelt under venstre costa-margen og i midclavicular-linjen ELLER ≥ 450 cc ved billeddiagnostik (f.eks. ultralyd, CT, MRI)
• Baseline anæmi, defineret ved hæmoglobin < 10 g/dL inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1
• Baseline trombocytopeni, defineret ved trombocytantal 50-150 x 10⁹/L uden trombocyt-transfusioner inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1

• Tilstrækkelig organfunktion påvist af følgende inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1:

  • ALT (SGPT) og/eller AST (SGOT) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN), eller ≤ 4x ULN hvis det efter behandlende læges vurdering menes at skyldes MF-relateret ekstramedullær hematopoese (EMH);
  • Direkt bilirubin ≤ 1,5x ULN; eller ≤ 2x ULN hvis det efter behandlende læges vurdering menes at skyldes MF-relateret ekstramedullær hematopoese (EMH) eller dokumenteret Gilberts syndrom;
  • Kreatinin-clearance ≥ 30 mL/min;
  • Prothrombin tid (PT) og aktiveret partial tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Undtagelser for koagulationsparametre kan overvejes for patienter, der får samtidig antikoagulationsmedicin eller har dokumenteret antifosfolipid-antistof, efter drøftelse med studieansvarlig godkendelse)
  • Knoglemarv og/eller perifert blod blastantal < 5%; og
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 mm³ uden behov for vækstfaktorer inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1.
• Genopretning til ≤ grad 1 eller baseline for eventuelle toksiciteter som følge af tidligere systemisk behandling, undtagen alopeci
• Forventet levetid på mindst seks måneder
• Patienter med aktiv hepatitis B-virus er berettigede, hvis antiviral behandling for hepatitis B er givet i >8 uger og viral load er <100 IU/mL.
• Patienter med tidligere hepatitis C-virus (HCV) er berettigede, hvis de har modtaget tilstrækkelig kurativ anti-HCV-behandling og HCV viral load er under kvantificeringsgrænsen.
• Patienter med tidligere human immundefektvirus er berettigede, hvis de har CD4+ T-celleantal ≥350 celler/µL, negativ viral load og ingen historie for AIDS-definerende opportunistiske infektioner i det sidste år, og skal have etableret antiretroviral terapi i mindst 4 uger.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at anvende sikker prævention før studiestart, i hele studieperioden og i 90 dage efter afslutning af behandling. Mænd skal acceptere at bruge kondom og ikke avle børn eller donere sæd i hele studieperioden og i 90 dage efter sidste dosis af studiebehandling
• I stand til at overholde studiebesøgsskemaet og alle protokolkrav

Eksklusionskriterier:

• Tidligere behandling med Janus kinase (JAK)-hæmmere
• Tidligere behandling med selinexor eller andre Exportin 1 (XPO1)-hæmmere
• Behandling med enhver MF-retteret terapi (inklusive undersøgelsesterapier og undtagen hydroxyurea) inden for 2 uger eller 5,5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før cyklus 1 dag 1
• Fuldført hematopoietisk cell transplantation (HCT)
• Tidligere splenektomi, splenisk strålebehandling eller splenisk arterie embolisering inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kunne ændre absorptionen af pacritinib eller selinexor markant, herunder enhver uafklaret kvalme, opkastning eller diarré > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0 grad 1
• Ukontrollerede eller i øjeblikket progressiv okulær toksicitet

• Moderat eller svær kardiovaskulær sygdom, der opfylder et eller begge af nedenstående kriterier:

  • Tilstedeværelse af hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension
  • Dokumenterede større elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (der ikke reagerer på medicinsk behandling)
• Grad 2 eller højere blødningsbegivenhed inden for de sidste 6 måneder
• QT korrigeret ved Fridericia-metoden (QTcF) forlængelse > 480 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-interval forlængelse (f.eks. hypokaliæmi [defineret som serumkalium < 3,0 mEq/L, der er vedvarende og refraktær til korrektion], eller historie for langt QT-interval syndrom)
• Modtager af organtransplantation
• Historie for større kirurgi eller planlagte kirurgiske indgreb inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1
• Anden malignitet inden for de sidste tre år, bortset fra kurativt behandlet basalcelle- eller spinalecellehudkræft, carcinoma in situ i cervix, organbegrænset eller behandlet ikke-metastatisk prostatakræft med normalt prostataspecifikt antigen, in situ brystcarcinom efter fuldstændig kirurgisk resektion, eller overfladisk/ikke-invasiv overgangscelle-blærecarcinom.
• Tilstedeværelse af aktiv alvorlig infektion
• Brug af nogen forbudt medicin (5.8) inden for to uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, før cyklus 1 dag 1
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Enhver alvorlig, ustabil medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville forhindre (efter undersøgelseslederens skøn) forsøgspersonen i at underskrive informeret samtykkeformular (ICF), eller enhver tilstand, herunder tilstedeværelse af laboratorieabnormiteter, der udsætter forsøgspersonen for uacceptabel risiko ved deltagelse i studiet eller forvirrer evnen til at fortolke data fra studiet
• Er eller har en nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/legal værge, søskende eller barn), der er ansat på undersøgelsesstedet eller hos sponsor direkte involveret i denne prøve, medmindre der er givet forudgående IRB-godkendelse (af formand eller stedfortræder) for en specifik forsøgsperson