Selinexor y Pacritinib en pacientes con MF sin tratamiento previo con inhibidores de JAK y citopenias

Criterios de inclusión:

• Adultos ≥ 18 años capaces de proporcionar consentimiento informado
• Diagnóstico confirmado patológicamente de PMF, MF post-ET o MF post-PV según los criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) - enfermedad de riesgo intermedio-1, intermedio-2 o alto según el Sistema de Puntuación Pronóstica Internacional Dinámica (DIPSS)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Esplenomegalia basal ≥ 5 cm palpable por debajo del reborde costal izquierdo en la línea medioclavicular O ≥ 450 cc por imagen (por ejemplo, ecografía, TC, RM)
• Anemia basal, definida por hemoglobina < 10 g/dL dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1
• Trombocitopenia basal, definida por recuento de plaquetas de 50-150 x 10⁹/L sin transfusiones de plaquetas dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1

• Función orgánica adecuada demostrada por lo siguiente dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1:

  • ALT (SGPT) y/o AST (SGOT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN), o ≤ 4 veces el ULN si, a juicio del médico tratante, se cree que se debe a hematopoyesis extramedular (EMH) relacionada con MF;
  • Bilirrubina directa ≤ 1.5 veces el ULN; o ≤ 2 veces el ULN si, a juicio del médico tratante, se cree que se debe a hematopoyesis extramedular (EMH) relacionada con MF o síndrome de Gilbert documentado;
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min;
  • Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1.5 × ULN (Se pueden considerar excepciones a los parámetros de coagulación para pacientes que toman medicamentos anticoagulantes concomitantes o tienen un anticuerpo antifosfolípido documentado, después de discusión con aprobación del Presidente del Estudio)
  • Recuento de blastos en médula ósea y/o sangre periférica < 5%; y
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 mm³ sin necesidad de factores de crecimiento dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1.
• Recuperación a ≤ Grado 1 o basal de cualquier toxicidad debida a tratamientos sistémicos previos, excluyendo alopecia
• Expectativa de vida de al menos seis meses
• Los pacientes con virus de hepatitis B activa son elegibles si han recibido terapia antiviral para hepatitis B durante >8 semanas y la carga viral es <100 UI/mL.
• Los pacientes con antecedentes de virus de hepatitis C (VHC) son elegibles si han recibido tratamiento anti-VHC curativo adecuado y la carga viral de VHC está por debajo del límite de cuantificación.
• Los pacientes con antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana son elegibles si tienen recuentos de linfocitos T CD4+ ≥350 células/μL, carga viral negativa y sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en el último año y deben estar en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 90 días después de la finalización de la terapia. Los hombres deben aceptar usar condón y no engendrar un hijo o donar esperma durante la duración del estudio y durante 90 días después de la última dosis de la terapia del estudio
• Capaz de adherirse al calendario de visitas del estudio y a todos los requisitos del protocolo

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de la quinasa Janus (JAK)
• Tratamiento previo con selinexor u otros inhibidores de Exportina 1 (XPO1)
• Tratamiento con cualquier terapia dirigida a MF (incluyendo terapias en investigación y excluyendo hidroxiurea) dentro de las 2 semanas o 5.5 vidas medias, lo que sea más corto, del Día 1 del Ciclo 1
• Trasplante de células hematopoyéticas (HCT) completado
• Esplenectomía previa, irradiación esplénica o embolización de la arteria esplénica dentro de los 6 meses previos al Día 1 del Ciclo 1
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que podría alterar significativamente la absorción de pacritinib o selinexor, incluyendo cualquier náusea, vómito o diarrea no resuelta > Grado 1 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) v6.0
• Toxicidades oculares no controladas o que progresan actualmente

• Enfermedad cardiovascular moderada o grave que cumple uno o ambos de los siguientes criterios:

  • Presencia de enfermedad cardíaca, incluyendo un infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la entrada al estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV de la Asociación de Nueva York, o hipertensión no controlada
  • Anomalías mayores documentadas en el electrocardiograma (ECG) (que no responden a tratamientos médicos)
• Evento hemorrágico de Grado 2 o mayor dentro de los últimos 6 meses
• Prolongación del QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) > 480 ms u otros factores que aumenten el riesgo de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, hipopotasemia [definida como potasio sérico < 3.0 mEq/L que es persistente y refractario a la corrección], o antecedentes de síndrome de intervalo QT largo)
• Receptor de trasplante de órgano
• Antecedentes de cirugía mayor o cualquier procedimiento quirúrgico planificado dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1
• Otro cáncer dentro de los últimos tres años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata confinado al órgano o tratado no metastásico con antígeno prostático específico normal, carcinoma mamario in situ después de resección quirúrgica completa, o carcinoma de células transicionales vesical superficial/no invasivo.
• Presencia de infección grave activa
• Uso de cualquier medicamento prohibido (5.8) dentro de las dos semanas o cinco vidas medias, lo que sea más largo, previo al Día 1 del Ciclo 1
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Cualquier condición médica o psiquiátrica grave e inestable que impida (según el criterio del Investigador) al sujeto firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) o cualquier condición, incluida la presencia de anormalidades de laboratorio, que coloque al sujeto en riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio
• Es o tiene un familiar inmediato (por ejemplo, cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del sitio de investigación o del patrocinador directamente involucrado con este ensayo, a menos que se otorgue aprobación prospectiva del IRB (por el presidente o su designado) permitiendo una excepción a este criterio para un sujeto específico