Selinexor und Pacritinib bei JAK-Inhibitor-naiven MF-Patienten mit Zytopenien

Einschlusskriterien:

• Erwachsene ≥ 18 Jahre, die in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Pathologisch bestätigte Diagnose von PMF, post-ET MF oder post-PV MF gemäß den Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) – Intermediate-1-, Intermediate-2- oder Hochrisikoerkrankung nach dem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≤ 2
• Baseline-Splenomegalie ≥ 5 cm tastbar unterhalb des linken Rippenbogens in der Mittelklavikularlinie ODER ≥ 450 cm³ mittels Bildgebung (z.B. Ultraschall, CT, MRT)
• Baseline-Anämie, definiert durch Hämoglobin < 10 g/dL innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Baseline-Thrombozytopenie, definiert durch Thrombozytenzahl 50–150 × 10⁹/L ohne Thrombozytentransfusionen innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1

• Ausreichende Organfunktion, nachgewiesen durch folgende Werte innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1:

  • ALT (SGPT) und/oder AST (SGOT) ≤ 3-fache obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 4-fache ULN, wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine MF-bedingte extramedulläre Hämatopoese (EMH) vorliegt;
  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5-fache ULN; oder ≤ 2-fache ULN, wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine MF-bedingte extramedulläre Hämatopoese (EMH) vorliegt oder ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom;
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min;
  • Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Abweichungen von den Gerinnungsparametern können für Patienten in Betracht gezogen werden, die begleitende Antikoagulationsmedikamente einnehmen oder einen dokumentierten Antiphospholipid-Antikörper haben, nach Rücksprache und Zustimmung des Studienleiters)
  • Knochenmark- und/oder periphere Blastenzahl < 5%; und
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³ ohne Bedarf an Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Rückbildung auf ≤ Grad 1 oder Baseline aller Toxizitäten aufgrund vorheriger systemischer Behandlungen, außer Alopezie
• Lebenserwartung von mindestens sechs Monaten
• Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus sind teilnahmeberechtigt, wenn eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B für >8 Wochen durchgeführt wurde und die Viruslast <100 IU/mL beträgt.
• Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Anamnese sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine adäquate kurative Anti-HCV-Behandlung erhalten haben und die HCV-Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt.
• Patienten mit Humanes-Immundefizienz-Virus-Anamnese sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine CD4+-T-Zellzahl ≥350 Zellen/μL, eine negative Viruslast und keine Anamnese von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen im letzten Jahr aufweisen und mindestens 4 Wochen lang eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten sollten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen sich einverstanden erklären, vor Studieneintritt, während der Studiendauer und für 90 Tage nach Therapieende eine angemessene Kontrazeption zu verwenden. Männer müssen sich einverstanden erklären, während der Studiendauer und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie ein Kondom zu verwenden und kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.
• In der Lage, den Studienbesuchsplan und alle Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Januskinase (JAK)-Inhibitoren
• Vorherige Behandlung mit Selinexor oder anderen Exportin-1 (XPO1)-Inhibitoren
• Behandlung mit einer MF-gerichteten Therapie (einschließlich experimenteller Therapien, mit Ausnahme von Hydroxyurea) innerhalb von 2 Wochen oder 5,5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Zyklus 1 Tag 1
• Abgeschlossene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT)
• Vorherige Splenektomie, Milzbestrahlung oder Milzarterienembolisation innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI)-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption von Pacritinib oder Selinexor erheblich verändern könnte, einschließlich ungelöster Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0 Grad 1
• Unkontrollierte oder derzeit fortschreitende okuläre Toxizitäten

• Mittelschwere oder schwere kardiovaskuläre Erkrankung, die eines oder beide der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Vorliegen einer Herzerkrankung, einschließlich eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, instabiler Angina pectoris, New York Heart Association Klasse III/IV kongestiver Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Hypertonie
  • Dokumentierte größere Elektrokardiogramm (EKG)-Abnormalitäten (nicht auf medizinische Behandlungen ansprechend)
• Blutungsereignis Grad 2 oder höher innerhalb der letzten 6 Monate
• QTcF-Verlängerung > 480 ms oder andere Faktoren, die das Risiko für eine QT-Intervall-Verlängerung erhöhen (z.B. Hypokaliämie [definiert als persistierendes und korrektionsrefraktäres Serumkalium < 3,0 mEq/L] oder Anamnese eines langen QT-Intervall-Syndroms)
• Empfänger einer Organtransplantation
• Anamnese einer größeren Operation oder geplanter chirurgischer Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Andere Malignome innerhalb der letzten drei Jahre, außer kurativ behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Carcinoma in situ der Zervix, organbegrenztem oder behandeltem nicht-metastasiertem Prostatakarzinom mit normalem PSA, in-situ-Mammakarzinom nach vollständiger chirurgischer Resektion oder oberflächlichem/nicht-invasivem Übergangszellkarzinom der Harnblase.
• Vorliegen einer aktiven schweren Infektion
• Einnahme verbotener Medikamente (5.8) innerhalb von zwei Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Zyklus 1 Tag 1
• Schwangere oder stillende Frauen
• Jegliche schwerwiegende, instabile medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die (nach Einschätzung des Prüfers) den Probanden daran hindern würde, die Einwilligungserklärung (ICF) zu unterzeichnen, oder jeglicher Zustand, einschließlich des Vorliegens von Laborabnormalitäten, der den Probanden bei Studienteilnahme einem inakzeptablen Risiko aussetzt oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigt
• Ist oder hat ein unmittelbares Familienmitglied (z.B. Ehepartner, Elternteil/gesetzlicher Vormund, Geschwister oder Kind), das Studienstellen- oder Sponsormitarbeiter ist und direkt an dieser Studie beteiligt ist, es sei denn, eine prospektive IRB-Genehmigung (durch den Vorsitzenden oder Bevollmächtigten) erlaubt eine Ausnahme von diesem Kriterium für einen bestimmten Probanden