Селинексор и пацритиниб у пациентов с МФ, не получавших ингибиторы JAK, с цитопениями

Критерии включения:

• Взрослые ≥ 18 лет, способные дать информированное согласие
• Патоморфологически подтвержденный диагноз ПМФ, пост-ЭТ МФ или пост-ПВ МФ согласно диагностическим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) - заболевание промежуточного-1, промежуточного-2 или высокого риска по Динамической международной прогностической системе оценки (DIPSS)
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Исходная спленомегалия ≥ 5 см, пальпируемая ниже левой реберной дуги по среднеключичной линии, ИЛИ ≥ 450 см³ по данным визуализации (например, УЗИ, КТ, МРТ)
• Исходная анемия, определяемая как гемоглобин < 10 г/дл в течение 28 дней до 1 дня 1 цикла
• Исходная тромбоцитопения, определяемая как количество тромбоцитов 50–150 × 10⁹/л без трансфузий тромбоцитов в течение 28 дней до 1 дня 1 цикла

• Адекватная функция органов, подтвержденная следующими показателями в течение 28 дней до 1 дня 1 цикла:

  • АЛТ (СГПТ) и/или АСТ (СГОТ) ≤ 3× верхней границы нормы (ВГН), или ≤ 4× ВГН, если, по мнению лечащего врача, это связано с экстрамедуллярным гемопоэзом (ЭМГ), обусловленным МФ;
  • Прямой билирубин ≤ 1,5× ВГН; или ≤ 2× ВГН, если, по мнению лечащего врача, это связано с ЭМГ, обусловленным МФ, или документированным синдромом Жильбера;
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин;
  • Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (Исключения по параметрам коагуляции могут быть рассмотрены для пациентов, принимающих сопутствующие антикоагулянтные препараты или имеющих документированные антифосфолипидные антитела, после обсуждения с одобрения председателя исследования)
  • Количество бластов в костном мозге и/или периферической крови < 5%; и
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 мм³ без необходимости применения факторов роста в течение 7 дней до 1 дня 1 цикла.
• Восстановление до ≤ 1 степени или исходного уровня любых токсичностей, вызванных предыдущими системными методами лечения, за исключением алопеции
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее шести месяцев
• Пациенты с активным вирусом гепатита B имеют право на участие, если противовирусная терапия гепатита B проводилась >8 недель, а вирусная нагрузка составляет <100 МЕ/мл.
• Пациенты с анамнезом вируса гепатита C (ВГС) имеют право на участие, если они получили адекватное радикальное противовирусное лечение ВГС, а вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения.
• Пациенты с анамнезом вируса иммунодефицита человека имеют право на участие, если количество Т-клеток CD4+ ≥350 клеток/мкл, вирусная нагрузка отрицательна, и в течение последнего года не было оппортунистических инфекций, определяющих СПИД, и они должны получать установленную антиретровирусную терапию не менее 4 недель.
• Женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Мужчины должны согласиться использовать презерватив и не зачинать ребенка и не сдавать сперму на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемой терапии
• Способность соблюдать график визитов исследования и все требования протокола

Критерии исключения:

• Предыдущее лечение ингибиторами янус-киназ (JAK)
• Предыдущее лечение селинексором или другими ингибиторами экспортина 1 (XPO1)
• Лечение любой терапией, направленной на МФ (включая исследуемые терапии и исключая гидроксимочевину), в течение 2 недель или 5,5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1 дня 1 цикла
• Завершенная трансплантация гемопоэтических клеток (ТГК)
• Предыдущая спленэктомия, облучение селезенки или эмболизация селезеночной артерии в течение 6 месяцев до 1 дня 1 цикла
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может существенно изменить всасывание пакитиниба или селинексора, включая любые неразрешенные тошноту, рвоту или диарею > 1 степени по Общим критериям терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) v6.0
• Неконтролируемые или в настоящее время прогрессирующие глазные токсичности

• Умеренное или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, соответствующее одному или обоим критериям ниже:

  • Наличие сердечного заболевания, включая инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность III/IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или неконтролируемую гипертензию
  • Документированные значительные аномалии электрокардиограммы (ЭКГ) (не поддающиеся медикаментозному лечению)
• Кровотечение 2 степени или выше в течение последних 6 месяцев
• Удлинение интервала QT, корригированного по методу Фридериции (QTcF) > 480 мс, или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT (например, гипокалиемия [определяемая как стойкая и рефрактерная к коррекции сывороточная калий < 3,0 мэкв/л] или анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
• Реципиент трансплантата органов
• Анамнез крупной операции или любые запланированные хирургические процедуры в течение 28 дней до 1 дня 1 цикла
• Другое злокачественное новообразование в течение последних трех лет, за исключением радикально леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, органоограниченного или леченного неметастатического рака простаты с нормальным простатспецифическим антигеном, карциномы in situ молочной железы после полного хирургического удаления, или поверхностного/неинвазивного переходноклеточного рака мочевого пузыря.
• Наличие активной серьезной инфекции
• Использование любых запрещенных препаратов (раздел 5.8) в течение двух недель или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что длиннее, до 1 дня 1 цикла
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Любое серьезное, нестабильное соматическое или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, препятствует подписанию субъектом информированного согласия (ИС), или любое состояние, включая наличие лабораторных аномалий, которое подвергает субъекта неприемлемому риску в случае участия в исследовании или затрудняет интерпретацию данных исследования
• Является или имеет ближайшего члена семьи (например, супруга, родителя/законного опекуна, брата/сестру или ребенка), который является сотрудником исследовательского центра или спонсора, непосредственно вовлеченным в данное исследование, если только не получено предварительное одобрение КЭ (председателем или уполномоченным лицом), разрешающее исключение из этого критерия для конкретного субъекта