Selinexor en Pacritinib bij JAK-remmer-naïve MF-patiënten met cytopenieën

Inclusiecriteria:

• Volwassenen ≥ 18 jaar die in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven
• Pathologisch bevestigde diagnose van PMF, post-ET MF, of post-PV MF volgens de diagnostische criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) - Intermediair-1, Intermediair-2, of Hoog-Risicoziekte volgens het Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
• Baseline splenomegalie ≥ 5 cm palpabel onder de linker costale marge en in de midclaviculaire lijn OF ≥ 450 cc bij beeldvorming (bijv. echografie, CT, MRI)
• Baseline anemie, gedefinieerd door hemoglobine < 10 g/dL binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
• Baseline trombocytopenie, gedefinieerd door trombocytenaantal 50-150 x 109/L zonder trombocytentransfusies binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1

• Adequate orgaanfunctie aangetoond door het volgende binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1:

  • ALT (SGPT) en/of AST (SGOT) ≤ 3x de bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 4 x ULN indien, naar oordeel van de behandelend arts, wordt aangenomen dat dit te wijten is aan MF-gerelateerde extramedullaire hematopoëse (EMH);
  • Direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN; of ≤ 2x ULN indien, naar oordeel van de behandelend arts, wordt aangenomen dat dit te wijten is aan MF-gerelateerde extramedullaire hematopoëse (EMH) of gedocumenteerd syndroom van Gilbert;
  • Creatinineklaring ≥ 30 mL/min;
  • Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (Uitzonderingen op stollingsparameters kunnen worden overwogen voor patiënten die gelijktijdige antistollingsmedicatie gebruiken of een gedocumenteerd antifosfolipidenantilichaam hebben, na overleg met goedkeuring van de studievoorzitter)
  • Beenmerg en/of perifeer bloed blastenaantal < 5%; en
  • Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1500 mm3 zonder behoefte aan groeifactoren binnen 7 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Herstel tot ≤ Graad 1 of baseline van toxiciteiten door eerdere systemische behandelingen, exclusief alopecia
• Levensverwachting van ten minste zes maanden
• Patiënten met actief hepatitis B-virus komen in aanmerking als antivirale therapie voor hepatitis B langer dan 8 weken is gegeven en de virale lading <100 IU/mL is.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als zij adequate curatieve anti-HCV-behandeling hebben ontvangen en de HCV-virale lading onder de detectiegrens ligt.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus komen in aanmerking als zij cluster of differentiation (CD)4+ T-celaantallen ≥350 cellen/μL hebben, een negatieve virale lading, en geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infecties in het afgelopen jaar en moeten ten minste 4 weken op gevestigde antiretrovirale therapie zijn.
• Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel (WOCBP) en mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie voorafgaand aan studie-inschrijving, gedurende de studieperiode, en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom en geen kind verwekken of sperma doneren gedurende de studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de studietherapie
• In staat zich te houden aan het studiebezoekschema en alle protocolvereisten

Exclusiecriteria:

• Eerdere behandeling met Januskinase (JAK)-remmers
• Eerdere behandeling met selinexor of andere Exportine 1 (XPO1)-remmers
• Behandeling met enige MF-gerichte therapie (inclusief experimentele therapieën en exclusief hydroxyureum) binnen 2 weken of 5,5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
• Voltooide hematopoëtische celtransplantatie (HCT)
• Eerdere splenectomie, splenische bestraling, of splenische arterie-embolisatie binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
• Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van pacritinib of selinexor aanzienlijk zou kunnen veranderen, inclusief onopgeloste misselijkheid, braken, of diarree > National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0 Graad 1
• Ongereguleerde of momenteel progressieve oculaire toxiciteiten

• Matige of ernstige cardiovasculaire ziekte die aan één of beide van de onderstaande criteria voldoet:

  • Aanwezigheid van hartziekte, inclusief een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan studie-inschrijving, instabiele angina pectoris, New York Heart Association Klasse III/IV congestief hartfalen, of ongecontroleerde hypertensie
  • Gedocumenteerde belangrijke elektrocardiogram (ECG)-afwijkingen (niet reagerend op medische behandelingen)
• Graad 2 of groter bloedingsevenement in de afgelopen 6 maanden
• QT gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode (QTcF) verlenging > 480 ms of andere factoren die het risico op QT-intervalverlenging verhogen (bijv. hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium < 3,0 mEq/L dat persistent en refractair is voor correctie], of voorgeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom)
• Ontvanger van orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van grote chirurgie of geplande chirurgische ingrepen binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
• Andere maligniteit in de afgelopen drie jaar, anders dan curatief behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, carcinoma in situ van de cervix, orgaanbegrensde of behandelde niet-gemetastaseerde prostaatkanker met normaal prostaat-specifiek antigeen, in situ mammacarcinoom na volledige chirurgische resectie, of oppervlakkig/niet-invasief overgangscel blaascarcinoom.
• Aanwezigheid van actieve ernstige infectie
• Gebruik van verboden medicatie (5.8) binnen twee weken of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Elke ernstige, instabiele medische of psychiatrische aandoening die (naar oordeel van de onderzoeker) de deelnemer zou verhinderen het geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen, of elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, die de deelnemer aan onacceptabel risico blootstelt als zij zouden deelnemen aan de studie of het vermogen om gegevens van de studie te interpreteren verwart
• Is of heeft een direct familielid (bijv. echtgenoot, ouder/wettelijk voogd, broer of zus, of kind) dat onderzoekssite- of sponsorpersoneel is dat direct betrokken is bij deze studie, tenzij voorafgaande IRB-goedkeuring (door voorzitter of aangewezen persoon) is verleend die een uitzondering op dit criterium voor een specifieke deelnemer toestaat