Selinexor e Pacritinib em Doentes JAK Inhibitor-naïve com MF e Citopenias

Critérios de Inclusão:

• Adultos ≥ 18 anos de idade capazes de fornecer consentimento informado
• Diagnóstico patologicamente confirmado de MF primária (PMF), MF pós-trombocitemia essencial (pós-ET MF) ou MF pós-policitemia vera (pós-PV MF) de acordo com os critérios de diagnóstico da Organização Mundial da Saúde (OMS) – doença de risco Intermédio-1, Intermédio-2 ou Alto de acordo com o Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Esplenomegalia basal ≥ 5cm palpável abaixo da margem costal esquerda e na linha medioclavicular OU ≥ 450cc por imagem (ex. ecografia, TC, RM)
• Anemia basal, definida por hemoglobina < 10 g/dL dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
• Trombocitopenia basal, definida por contagem de plaquetas 50-150 x 10⁹/L sem transfusões de plaquetas dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1

• Função orgânica adequada, conforme demonstrado pelo seguinte dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1:

  • ALT (TGP) e/ou AST (TGO) ≤ 3x o limite superior do normal (LSN), ou ≤ 4 x LSN se, a critério do médico assistente, se acreditar ser devido à hematopoiese extramedular (HEM) relacionada com MF;
  • Bilirrubina direta ≤ 1.5 x LSN; ou ≤ 2x LSN se, a critério do médico assistente, se acreditar ser devido à hematopoiese extramedular (HEM) relacionada com MF ou síndrome de Gilbert documentada;
  • Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min;
  • Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1.5 × LSN (Podem ser consideradas exceções aos parâmetros de coagulação para doentes que estejam a tomar medicação anticoagulante concomitante ou tenham um anticorpo antifosfolipídico documentado, após discussão e aprovação do Presidente do Estudo)
  • Contagem de blastos na medula óssea e/ou sangue periférico < 5%; e
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1500 mm³ sem necessidade de fatores de crescimento dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Recuperação para ≤ Grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades devidas a tratamentos sistémicos prévios, excluindo alopécia
• Expectativa de vida de pelo menos seis meses
• Doentes com vírus da hepatite B ativa são elegíveis se a terapia antiviral para hepatite B tiver sido administrada por >8 semanas e a carga viral for <100 IU/mL.
• Doentes com historial de vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis se tiverem recebido tratamento anti-VHC curativo adequado e a carga viral de VHC estiver abaixo do limite de quantificação.
• Doentes com historial de vírus da imunodeficiência humana são elegíveis se tiverem contagens de células T CD4+ ≥350 células/μL, carga viral negativa, e nenhum historial de infeções oportunistas definidoras de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) no último ano e devem estar em terapia antirretroviral estabelecida por pelo menos 4 semanas.
• Mulheres em idade fértil (MIF) e homens devem concordar em usar contraceção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante 90 dias após a conclusão da terapia. Os homens devem concordar em usar preservativo e não gerar uma criança ou doar esperma durante a duração do estudo e durante 90 dias após a última dose da terapia do estudo
• Capaz de aderir ao calendário de visitas do estudo e a todos os requisitos do protocolo

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com inibidores da Janus kinase (JAK)
• Tratamento prévio com selinexor ou outros inibidores da Exportina 1 (XPO1)
• Tratamento com qualquer terapia dirigida à MF (incluindo terapias investigacionais e excluindo hidroxiureia) dentro de 2 semanas ou 5,5 meias-vidas, o que for mais curto, do Ciclo 1 Dia 1
• Transplante de células hematopoiéticas (TCH) concluído
• Esplenectomia prévia, irradiação esplénica ou embolização da artéria esplénica dentro de 6 meses do Ciclo 1 Dia 1
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção de pacritinib ou selinexor, incluindo qualquer náusea, vómitos ou diarreia não resolvidos > Grau 1 do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v6.0
• Toxicidades oculares não controladas ou atualmente em progressão

• Doença cardiovascular moderada ou grave que cumpra um ou ambos os critérios abaixo:

  • Presença de doença cardíaca, incluindo um enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association, ou hipertensão não controlada
  • Anormalidades eletrocardiográficas (ECG) maiores documentadas (que não respondem a tratamentos médicos)
• Evento hemorrágico de Grau 2 ou maior nos últimos 6 meses
• Prolongação do intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) > 480 ms ou outros fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QT (ex., hipocaliemia [definida como potássio sérico < 3.0 mEq/L que é persistente e refratário à correção], ou historial de síndrome do intervalo QT longo)
• Recetor de transplante de órgão
• Historial de cirurgia maior ou quaisquer procedimentos cirúrgicos planeados dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
• Outra neoplasia maligna nos últimos três anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero, cancro da próstata confinado ao órgão ou tratado não metastático com antigénio específico da próstata normal, carcinoma da mama in situ após ressecção cirúrgica completa, ou carcinoma de células transicionais da bexiga superficial/não invasivo.
• Presença de infeção grave ativa
• Uso de quaisquer medicamentos proibidos (5.8) dentro de duas semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes do Ciclo 1 Dia 1
• Mulheres que estão grávidas ou a amamentar
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave e instável que impeça (a critério do Investigador) o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado (FCI) ou qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se participar no estudo ou que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo
• É ou tem um membro imediato da família (ex., cônjuge, pai/mãe/tutor legal, irmão/irmã, ou filho) que é funcionário do local de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este ensaio, a menos que seja dada aprovação prospetiva do CEIC (pelo presidente ou delegado) permitindo uma exceção a este critério para um sujeito específico