Faasi II neoadjuvanttitutkimus garsorasibista, jota seuraa ivonescimabi plus kemoterapia resektoitavassa vaiheen IIA-IIIB KRAS G12C-mutanttisessa NSCLC:ssä (GIVEN-tutkimus) (GIVEN)

Osallistumiskriteerit:

1. Ikä: Miehet tai naiset, 18 vuotta tai vanhemmat.
2. Diagnoosi ja vaihe: Potilailla, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu resektoitava IB-IIIB NSCLC, vaiheistettu Kansainvälisen keuhkosyöpätutkimusyhdistyksen (IASLC) Thoracic Oncology Staging Manualin 9. painoksen mukaisesti.
3. Tietoinen suostumus: Potilaiden on osallistuttava tutkimukseen vapaaehtoisesti, annettava kirjallinen tietoinen suostumus ja oltava valmiita noudattamaan seurantamenettelyjä.
4. Aikaisempi hoito: Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa paikallisesti edenneelle tai metastatoituneelle NSCLC:lle (mukaan lukien adjuvantti kemo-/sädehoito, neoadjuvantti kemo-/sädehoito, määrätty kemoradioterapia, kemoterapia, sädehoito, immuunipistetarkistusinhibiittorit, kohdennettu hoito tai antiangiogeneettinen hoito paikallisesti edenneelle taudille).
5. Mutatiotila: KRAS G12C -mutation positiivisuus on vahvistettava seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) tai polymeraasiketjureaktiolla (PCR).
6. Mitattu sairaus: Vähintään yksi mitattava kohdekudos RECIST v1.1:n mukaisesti. Aiemmin sädehoidolla tai muilla paikallisalueellisilla hoidoilla hoidettuja kudoksia ei voida pitää kohdekudoksina, ellei selkeää etenemistä ole dokumentoitu sädehoidon jälkeen. Alkutilanteessa kudoksen on oltava CT:ssä tai MRI:ssa pitkimmässä halkaisijassa ≥10 mm (imusolmukkeissa lyhyessä akselissa ≥15 mm) ja sopiva tarkkojen toistettujen mittausten tekemiseen RECIST v1.1:n mukaisesti.
7. Suorituskyky: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykypistemäärä 0 tai 1.

8. Riittävä elinjärjestelmätoiminta: On täytettävä seuraavat kriteerit 14 päivän kuluessa asiaankuuluvista testeistä ilman verensiirtoa tai hematopoieettisten kasvutekijöiden käyttöä:

   1. Verihiutaleet (PLT) ≥90 × 10^9/l
   2. Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/l
   3. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l
   4. Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus (CrCl) ≥50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, jos maksan metastaseja on läsnä)
   6. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä)
   7. Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 × ULN, tai tutkijan arvioimat potilaat, joilla on hallinnassa oleva verenvuototaipumus.
   8. Virtsan analyysi osoittaa virtsan proteiini <2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin määritys <1 g.
9. Elinaika: Odotettu elinaika ≥3 kuukautta.
10. Ehkäisy: Hedelmällisten naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä (esim. kierukka, ehkäisypillerit, kondomit) tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päätyttyä; oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen osallistumista; eikä saa olla imettävä. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuksen päätyttyä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi antiumorahoito:

   1. Aikaisempi vastaanotto mitä tahansa antiumorahoitoa keuhkosyöpään (mukaan lukien adjuvantti kemoradioterapia, neoadjuvantti kemoradioterapia, kemoterapia, sädehoito, immuunipistetarkistusinhibiittorit, kohdennettu hoito, antiangiogeneettinen hoito jne.).
   2. Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla lääkeaineella 28 päivän kuluessa ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä annosta.
   3. Hoito 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta Kiinan lääkeviraston (NMPA) hyväksymillä kiinalaisilla patenttilääkkeillä, joissa on selkeästi ilmoitettu antiumoratarkoitus lääkkeen käyttöohjeessa (esim. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules jne.).
2. Äskettäinen leikkaus: Mikä tahansa leikkaus 4 viikon kuluessa ennen seulontatutkimuksia.
3. Samanaikainen primaari maligniteetti: Potilailla, joilla on samanaikainen primaari maligniteetti (lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa, kohdunkaulan in situ -karsinoomaa jne.).

4. Poikkeava elinjärjestelmätoiminta: Täyttää minkä tahansa seuraavista seulonnassa:

   1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≥ 1,5 kertaa ylärajan (ULN) yläpuolella.
   2. Kreatiniinin puhdistusnopeus (CrCl) > ULN.
5. Hematologiset poikkeavuudet: Kokonaisvalkosolujen (WBC) määrä > 10,0 × 10^9/l tai < 1,0 × 10^9/l seulonnassa.
6. Merkittävät komorbiditeetit: Historia immuniteettivajauksista (esim. HIV), muista aktiivisista syövistä tai maligniteettihistoriasta, autoimmuunisairauksista, vakavista sydän- tai aivoverisuonisairauksista tai mistä tahansa muusta taudista, joka voi merkittävästi vähentää elinaikaa.
7. Noudattamiseen vaikuttavat olosuhteet: Mikä tahansa historia olosuhteista, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen (esim. vakavat mielenterveyden häiriöt, kognitiivinen dysfunktio, huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus).
8. Raskaus, imetys ja ehkäisy: Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmälliset potilaat, jotka eivät halua tai pysty käyttämään tehokasta ehkäisyä.
9. Allergia: Tunnettu allergia minkään tutkimuslääkkeen osaan.
10. Äskettäinen tutkimusosallistuminen: Osallistuminen mihin tahansa lääkekliiniseen tutkimukseen 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
11. Tutkijan harkinta: Mikä tahansa tila, jonka tutkija pitää sopimattomana tutkimukseen osallistumiseen.
12. Muut ajurimutaatiot: Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä muilla standardihoidon kelvollisilla ajurigeenimutaatioilla (esim. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET tai NTRK1/2/3).

13. Keskushermoston (CNS) metastasit:

    1. Oireelliset tai etenevät CNS-metastasit tai karsinoomameningiitti.
    2. Potilaita, joilla on aivometastasihistoria, voidaan harkita, jos he ovat kliinisesti vakaita: ei neurologisia oireita, ei kortikosteroidihoidon tarvetta, ei sädehoidon indikaatiota ja viimeisimmän kuvantamisen suurimman metastasikudoksen suurin halkaisija on ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomaattiset CNS-metastasit, jotka on löydetty uudelleen seulonnassa, ovat sallittuja.
    4. Potilaat, joilla on asymptomaattisten CNS-metastaasien historia, vaativat vahvistuksen ei-edistymisestä kuvantamisskanauksilla, jotka on suoritettu vähintään 2 viikon välein.
    5. Potilaita, joilla on oireellisia CNS-metastaaseja, voidaan harkita, jos he ovat kliinisesti vakaita sädehoidon ja/tai leikkauksen jälkeen.
    6. Potilaat, joille on tehty leikkaus CNS-metastaaseihin, tarvitsevat vähintään 4 viikon välin ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
    7. Asymptomaattiset potilaat CNS-sädehoidon jälkeen on lopetettava kortikosteroidit vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.

14. Sydän- ja verisuonitauti: Mikä tahansa seuraavista:

    1. New York Heart Association -luokan II tai ylempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    2. Vakava arytmia, joka vaatii lääkitystä.
    3. Akuutti sydäninfarkti, vakava tai epävakaa angina pectoris, sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista.
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
    5. Pidentynyt QTcF-väli (> 470 ms naisilla, > 450 ms miehillä) tai Torsades de Pointes -riskitekijät.
    6. Hallitsematon verenpaine (systolinen BP ≥ 150 mmHg ja/tai diastolinen BP ≥ 100 mmHg verenpainelääkityksen jälkeen).
15. Tromboemboliset tapahtumat: Arteriaaliset/laskimotromboosien tapahtumat 6 kuukauden sisällä, hypertoninen kriisi tai hypertoninen enkefalopatia.
16. Epilepsian historia: Aikaisempi epilepsian historia.
17. Yläonttolaskimon oireyhtymä: Yläonttolaskimon oireyhtymän läsnäolo.
18. Keuhkosairaus: Aktiivinen ei-infektiivinen interstitionaalinen keuhkosairaus, sädepneumoniitti jne., aktiivinen tuberkuloosi, pneumokonioosi, ≥ 2. asteen muut keuhkokuumeet tai vakavasti heikentynyt keuhkotoiminta seulonnassa.
19. Vakavat luuvauriot: Olemassa olevat tai mahdolliset vakavat luuvauriot metastaaseista tai hallitsematon luukipu.
20. Aktiivinen infektio: Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio tai selittämätön kuume > 38,5 °C.
21. Kolmas tilan neste: Huonosti hallittu tai dreenauksen vaativa pleuraefuusio, askiitti tai perikardiaefuusio. Hoidon jälkeen vakautuneet potilaat voidaan ottaa mukaan.
22. Tumori, joka tunkeutuu päävaltimoihin: Kuvantaminen osoittaa syövän tunkeutuvan tai jolla on epäselvät rajat pääverisuoniin.
23. Verenvuotoriski: Todisteet tai historia verenvuototaipumuksesta 2 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; hemoptysian historia tai parantumattomat haavat/haavaumat/murtumat 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
24. Ruoansulatuskanavan sairaudet: Tunnettu GI-heikkous tai sairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi lääkkeen imeytymiseen/metaboliaan, tai suuri GI-leikkaus, joka vaikuttaa imeytymiseen.
25. Äskettäinen elävä rokotus: Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
26. Vakava yliherkkyys mAb:lle: Historia vakavasta yliherkkyysreaktiosta muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin.
27. Autoimmuunisairaus: Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
28. Immuunisuppressiivinen hoito: Systeemisten kortikosteroidien tai muun immuunisuppressiivisen hoidon vastaanotto.

29. Virustartunnat: Positiivinen HIV-vasta-aine tai aktiivinen viruksen aiheuttama hepatiitti.

    1. Aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C.
    2. Kantajat vaativat antiviraalista hoitoa ja seurantaa tutkimuksen aikana.
30. Aktiivinen syfilis.
31. Munuaisten vajaatoiminta: Vaativa hemodialyysiä tai peritoneaalidiialyysiä.
32. Huonosti hallittu diabetes: Paastoverensokeri > 10 mmol/l.
33. Elinensiirto: Historia tai suunniteltu elinsiirto.
34. Äskettäinen suuri leikkaus/trauma: Suuri leikkaus tai merkittävä trauma 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
35. Äskettäinen sädehoito: Palliatiivinen sädehoito 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
36. Jäämätoksisuus aikaisemmasta hoidosta: Edellisen syöpähoidon toksisuudet, jotka eivät ole palautuneet asteen ≤1.
37. Muut: Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä poikkeavuus tai sairaus, jonka tutkija pitää riskiksi tai häiritsee tutkimusta.