Estudio de Fase II Neoadyuvante de Garsorasib Seguido de Ivonescimab más Quimioterapia en Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas KRAS G12C Mutante Resecable en Estadio IIA-IIIB (Estudio GIVEN) (GIVEN)

Criterios de inclusión:

1. Rango de edad: Hombres o mujeres de 18 años o más.
2. Diagnóstico y estadio: Pacientes con Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM) resecable IB-IIIB confirmado histológica o citológicamente, estadificado según el Manual de Estadificación en Oncología Torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, 9ª edición.
3. Consentimiento informado: Los pacientes deben participar voluntariamente en el estudio, proporcionar consentimiento informado por escrito y estar dispuestos a cumplir con los procedimientos de seguimiento.
4. Terapia previa: Sin terapia sistémica previa para CPNM localmente avanzado o metastásico (incluyendo quimio/radioterapia adyuvante, quimio/radioterapia neoadyuvante, quimiorradioterapia definitiva, quimioterapia, radioterapia, inhibidores de puntos de control inmunitario, terapia dirigida o terapia antiangiogénica para enfermedad localmente avanzada).
5. Estado de mutación: La positividad de la mutación KRAS G12C debe confirmarse mediante secuenciación de próxima generación (NGS) o prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
6. Enfermedad medible: Al menos una lesión objetivo medible según RECIST v1.1. Las lesiones tratadas previamente con radioterapia u otras terapias locorregionales no pueden considerarse lesiones objetivo a menos que se haya documentado progresión clara tras la radioterapia. En la línea base, la lesión debe medir ≥10 mm en el diámetro más largo (≥15 mm en el eje corto para ganglios linfáticos) en TC o RMN y ser adecuada para medición repetida precisa según RECIST v1.1.
7. Estado funcional: Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

8. Función orgánica adecuada: Debe cumplir los siguientes criterios dentro de los 14 días previos a las pruebas relevantes, sin transfusión ni uso de factores de crecimiento hematopoyético:

   1. Plaquetas (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Alanina aminotransferasa (ALT), Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas)
   6. Bilirrubina total (BT) ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert)
   7. Relación Normalizada Internacional (INR) o Tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 × LSN, y Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 × LSN, o pacientes evaluados por el investigador como con tendencia hemorrágica controlada.
   8. Análisis de orina que muestre proteína urinaria <2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1g.
9. Expectativa de vida: Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses.
10. Anticoncepción: Mujeres fértiles deben acordar usar anticoncepción efectiva (p. ej., DIU, anticonceptivos orales, condones) durante el estudio y durante 6 meses tras su finalización; tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción; y no estar amamantando. Hombres deben acordar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 6 meses tras su finalización.

Criterios de exclusión:

1. Terapia antitumoral previa:

   1. Haber recibido cualquier terapia antitumoral previa para cáncer de pulmón (incluyendo quimiorradioterapia adyuvante, quimiorradioterapia neoadyuvante, quimioterapia, radioterapia, inhibidores de puntos de control inmunitario, terapia dirigida, terapia antiangiogénica, etc.).
   2. Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis en este estudio.
   3. Tratamiento dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis con medicamentos patentados chinos aprobados por la NMPA indicados explícitamente para fines antitumorales en su 说明书 (p. ej., Cápsulas de Banmao Compuesto, Inyección de Kang'ai, Cápsulas/Inyección de Kanglaite, Inyección de Aidi, Inyección/Cápsulas de Aceite de Yadanzi, Comprimidos/Inyección de Xiaoaiping, Cápsulas de Huachansu, etc.).
2. Cirugía reciente: Cualquier cirugía dentro de las 4 semanas previas a los exámenes de selección.
3. Malignidad primaria concurrente: Pacientes con una malignidad primaria concurrente (excepto carcinoma basocelular de piel tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino, etc.).

4. Función orgánica anormal: Cumplir cualquiera de los siguientes en la selección:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
   2. Tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) > LSN.
5. Anomalías hematológicas: Recuento total de leucocitos (RTL) > 10,0 × 10^9/L o < 1,0 × 10^9/L en la selección.
6. Comorbilidades significativas: Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia (p. ej., VIH), otros cánceres activos o antecedentes de malignidad, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares graves, o cualquier otra enfermedad que pueda reducir significativamente la expectativa de vida.
7. Condiciones que afectan el cumplimiento: Cualquier antecedente de condiciones que puedan afectar el cumplimiento del protocolo (p. ej., trastornos psiquiátricos graves, disfunción cognitiva, abuso o adicción a drogas).
8. Embarazo, lactancia y anticoncepción: Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o sujetos con potencial reproductivo no dispuestos o incapaces de usar anticoncepción efectiva.
9. Alergia: Alergia conocida a cualquier componente del/los fármaco(s) del estudio.
10. Participación reciente en ensayos: Participación en cualquier ensayo clínico de fármacos dentro de los 6 meses previos a la selección.
11. Discreción del investigador: Cualquier condición considerada por el investigador como inadecuada para la participación en el estudio.
12. Otras mutaciones conductoras: Cáncer de pulmón no microcítico con otras mutaciones de genes conductores elegibles para terapia estándar (p. ej., EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exón 14, ROS1, RET, o NTRK1/2/3).

13. Metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC):

    1. Metástasis del SNC sintomáticas o progresivas o meningitis carcinomatosa.
    2. Sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales pueden considerarse si están clínicamente estables: sin síntomas neurológicos, sin requerir tratamiento con corticosteroides, sin indicación de radioterapia, y el mayor diámetro de la lesión metastásica más grande en imágenes recientes es ≤ 1,5 cm.
    3. Se permiten metástasis del SNC asintomáticas descubiertas recientemente durante la selección.
    4. Sujetos con antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas requieren confirmación de no progresión mediante exploraciones de imágenes realizadas con al menos 2 semanas de diferencia.
    5. Sujetos con metástasis del SNC sintomáticas pueden considerarse si clínicamente estables tras radioterapia y/o cirugía.
    6. Sujetos sometidos a cirugía por metástasis del SNC deben tener un intervalo de al menos 4 semanas antes de la primera dosis del estudio.
    7. Sujetos asintomáticos tras radioterapia del SNC deben haber suspendido corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis.

14. Enfermedad cardiovascular: Cualquiera de las siguientes:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva de Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
    2. Arritmia grave que requiera medicación.
    3. Infarto agudo de miocardio, angina grave o inestable, injerto de derivación arterial coronaria o periférica dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
    5. Intervalo QTcF prolongado (> 470 ms para mujeres, > 450 ms para hombres) o factores de riesgo para Torsades de Pointes.
    6. Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥ 150 mmHg y/o PA diastólica ≥ 100 mmHg tras terapia antihipertensiva).
15. Eventos tromboembólicos: Eventos trombóticos arteriales/venosos dentro de los 6 meses, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
16. Antecedentes de epilepsia: Antecedentes previos de epilepsia.
17. Síndrome de la vena cava superior: Presencia de síndrome de la vena cava superior.
18. Enfermedad pulmonar: Enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa activa, neumonitis por radiación, etc., tuberculosis activa, neumoconiosis, ≥ Grado 2 otras neumonías, o función pulmonar gravemente deteriorada en la selección.
19. Lesiones óseas graves: Daño óseo grave existente o potencial por metástasis, o dolor óseo no controlado.
20. Infección activa: Infección activa o grave no controlada, o fiebre inexplicable > 38,5°C.
21. Líquido en tercer espacio: Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico mal controlados o que requieran drenaje. Sujetos estabilizados tras tratamiento pueden inscribirse.
22. Tumor que invade vasos mayores: Imágenes muestran tumor que invade o con límites poco claros con vasos sanguíneos mayores.
23. Riesgo de sangrado: Evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica dentro de los 2 meses antes de la primera dosis; antecedentes de hemoptisis, o heridas/úlceras/fracturas no curadas dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.
24. Enfermedades gastrointestinales: Deterioro gastrointestinal conocido o enfermedades que afecten significativamente la absorción/metabolismo del fármaco, o cirugía gastrointestinal mayor que afecte la absorción.
25. Vacunación reciente con virus vivos: Administración de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis.
26. Hipersensibilidad grave a mAbs: Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
27. Enfermedad autoinmune: Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años antes de la primera dosis.
28. Terapia inmunosupresora: Recibir corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora.

29. Infecciones virales: Anticuerpos contra el VIH positivos, o hepatitis viral activa.

    1. Hepatitis B activa o Hepatitis C activa.
    2. Portadores requieren terapia antiviral y monitorización durante el estudio.
30. Sífilis activa.
31. Insuficiencia renal: Requerir hemodiálisis o diálisis peritoneal.
32. Diabetes mal controlada: Glucosa en ayunas > 10 mmol/L.
33. Trasplante de órganos: Antecedentes de o planificado trasplante de órganos.
34. Cirugía mayor/Trauma reciente: Cirugía mayor o trauma significativo dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis.
35. Radioterapia reciente: Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.
36. Toxicidad residual de terapia previa: Toxicidades de terapia anticancerosa previa no recuperadas a Grado ≤1.
37. Otros: Cualquier otra anomalía o enfermedad clínicamente significativa considerada por el investigador como que supone riesgo o interfiere con el estudio.