Studio di Fase II Neoadiuvante con Garsorasib Seguito da Ivonescimab più Chemioterapia nel NSCLC Stadio IIA-IIIB Resecabile con Mutazione KRAS G12C (Studio GIVEN) (GIVEN)

Criteri di inclusione:

1. Fascia d'età: Maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni.
2. Diagnosi e stadio: Pazienti con NSCLC resecabile IB-IIIB confermato istologicamente o citologicamente, stadiati secondo il Manuale di stadiazione dell'International Association for the Study of Lung Cancer in Oncologia Toracica, 9a Edizione.
3. Consenso informato: I pazienti devono partecipare volontariamente allo studio, fornire il consenso informato scritto ed essere disposti a rispettare le procedure di follow-up.
4. Terapia precedente: Nessuna precedente terapia sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico (inclusa chemio/radioterapia adiuvante, chemio/radioterapia neoadiuvante, chemioradioterapia definitiva, chemioterapia, radioterapia, inibitori dei checkpoint immunitari, terapia mirata o terapia anti-angiogenica per malattia localmente avanzata).
5. Stato delle mutazioni: La positività della mutazione KRAS G12C deve essere confermata da test di sequenziamento di nuova generazione (NGS) o reazione a catena della polimerasi (PCR).
6. Malattia misurabile: Almeno una lesione bersaglio misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni precedentemente trattate con radioterapia o altre terapie loco-regionali non possono essere considerate lesioni bersaglio a meno che non sia stata documentata una chiara progressione post-radioterapia. Al basale, la lesione deve avere un diametro maggiore ≥10 mm (≥15 mm nell'asse corto per i linfonodi) alla TC o RMN ed essere idonea per una misurazione ripetuta accurata secondo RECIST v1.1.
7. Performance Status: Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

8. Funzione d'organo adeguata: Deve soddisfare i seguenti criteri entro 14 giorni prima dei test pertinenti, senza trasfusione o uso di fattori di crescita ematopoietica:

   1. Piastrine (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Emoglobina (HGB) ≥90 g/L
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5 × 10^9/L
   4. Creatinina sierica ≤1.5 × ULN o Clearance della Creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calcolata usando la formula di Cockcroft-Gault)
   5. Alanina Aminotransferasi (ALT), Aspartato Aminotransferasi (AST) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   6. Bilirubina Totale (TBIL) ≤1.5 × ULN (≤3 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert)
   7. Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o Tempo di Protrombina (PT) ≤1.5 × ULN, e Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤1.5 × ULN, o pazienti valutati dallo sperimentatore come aventi una tendenza al sanguinamento controllata.
   8. Analisi delle urine che mostra proteine urinarie <2+ o quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore <1g.
9. Aspettativa di vita: Tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi.
10. Contraccezione: Soggetti femminili fertili devono acconsentire a usare una contraccezione efficace (es. IUD, contraccettivi orali, preservativi) durante lo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio; avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; e non devono essere in allattamento. Soggetti maschili devono acconsentire a usare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale precedente:

   1. Precedente ricezione di qualsiasi terapia antitumorale per il cancro del polmone (inclusa chemioradioterapia adiuvante, chemioradioterapia neoadiuvante, chemioterapia, radioterapia, inibitori dei checkpoint immunitari, terapia mirata, terapia anti-angiogenica, ecc.).
   2. Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose in questo studio.
   3. Trattamento entro 2 settimane prima della prima dose con farmaci brevettati cinesi approvati da NMPA esplicitamente indicati per scopi antitumorali nel loro foglietto illustrativo (es. Capsule di Banmao Composto, Iniezione di Kang'ai, Capsule/Iniezione di Kanglaite, Iniezione di Aidi, Iniezione/Capsule di Olio di Yadanzi, Compresse/Iniezione di Xiaoaiping, Capsule di Huachansu, ecc.).
2. Chirurgia recente: Qualsiasi intervento chirurgico entro 4 settimane prima degli esami di screening.
3. Neoplasia primaria concomitante: Pazienti con una neoplasia primaria concomitante (eccetto per carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, ecc.).

4. Funzione d'organo anormale: Soddisfare uno qualsiasi dei seguenti allo screening:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN).
   2. Tasso di clearance della creatinina (CrCl) > ULN.
5. Anomalie ematologiche: Conta totale dei globuli bianchi (WBC) > 10.0 × 10^9/L o < 1.0 × 10^9/L allo screening.
6. Comorbidità significative: Storia di malattie da immunodeficienza (es. HIV), altri tumori attivi o storia di malignità, malattie autoimmuni, gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, o qualsiasi altra malattia che possa ridurre significativamente l'aspettativa di vita.
7. Condizioni che influenzano l'aderenza: Qualsiasi storia di condizioni che possano influenzare l'aderenza al protocollo (es. gravi disturbi psichiatrici, disfunzione cognitiva, abuso di droghe o dipendenza).
8. Gravidanza, allattamento e contraccezione: Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti in età fertile non disposti o incapaci di usare una contraccezione efficace.
9. Allergia: Allergia nota a qualsiasi componente del/i farmaco/i dello studio.
10. Partecipazione recente a studi: Partecipazione a qualsiasi studio clinico farmacologico entro 6 mesi prima dello screening.
11. Discrezionalità dello sperimentatore: Qualsiasi condizione considerata dallo sperimentatore come non idonea per la partecipazione allo studio.
12. Altre mutazioni driver: Carcinoma polmonare non a piccole cellule con altre mutazioni del gene driver idonee per terapia standard (es. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Esone 14, ROS1, RET, o NTRK1/2/3).

13. Metastasi del Sistema Nervoso Centrale (SNC):

    1. Metastasi del SNC sintomatiche o progressive o meningite carcinomatosa.
    2. Soggetti con storia di metastasi cerebrali possono essere considerati se clinicamente stabili: nessun sintomo neurologico, nessun trattamento con corticosteroidi richiesto, nessuna indicazione per radioterapia, e il diametro maggiore della lesione metastatica più grande sulle recenti immagini è ≤ 1.5 cm.
    3. Sono ammesse metastasi del SNC asintomatiche scoperte di nuovo durante lo screening.
    4. Soggetti con storia di metastasi del SNC asintomatiche richiedono conferma di assenza di progressione tramite scansioni di imaging eseguite ad almeno 2 settimane di distanza.
    5. Soggetti con metastasi del SNC sintomatiche possono essere considerati se clinicamente stabili dopo radioterapia e/o chirurgia.
    6. Soggetti che hanno subito intervento chirurgico per metastasi del SNC devono avere un intervallo di almeno 4 settimane prima della prima dose dello studio.
    7. Soggetti asintomatici dopo radioterapia del SNC devono aver interrotto i corticosteroidi per almeno 2 settimane prima della prima dose.

14. Malattia cardiovascolare: Uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe II o superiore della New York Heart Association.
    2. Aritmia grave che richiede farmaci.
    3. Infarto miocardico acuto, angina grave o instabile, bypass coronarico o arterioso periferico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
    5. Intervallo QTcF prolungato ( > 470 ms per femmine, > 450 ms per maschi) o fattori di rischio per Torsioni di Punta.
    6. Ipertensione non controllata (PA sistolica ≥ 150 mmHg e/o PA diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva).
15. Eventi tromboembolici: Eventi trombotici arteriosi/venosi entro 6 mesi, crisi ipertensiva, o encefalopatia ipertensiva.
16. Storia di epilessia: Precedente storia di epilessia.
17. Sindrome della vena cava superiore: Presenza di sindrome della vena cava superiore.
18. Malattia polmonare: Malattia interstiziale polmonare attiva non infettiva, polmonite da radiazioni, ecc., tubercolosi attiva, pneumoconiosi, ≥ Grado 2 altre polmoniti, o funzione polmonare gravemente compromessa allo screening.
19. Lesioni ossee gravi: Danno osseo grave esistente o potenziale da metastasi, o dolore osseo non controllato.
20. Infezione attiva: Infezione grave attiva o non controllata, o febbre inspiegabile > 38.5°C.
21. Liquido del terzo spazio: Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico scarsamente controllati o che richiedono drenaggio. Soggetti stabilizzati dopo trattamento possono essere arruolati.
22. Tumore che invade i vasi maggiori: L'imaging mostra tumore che invade o con confini non chiari rispetto ai principali vasi sanguigni.
23. Rischio di sanguinamento: Evidenza o storia di tendenza al sanguinamento entro 2 mesi prima della prima dose; storia di emottisi, o ferite/ulcere/fratture non guarite entro 2 settimane prima della prima dose.
24. Malattie gastrointestinali: Compromissione gastrointestinale nota o malattie che influenzano significativamente l'assorbimento/metabolismo del farmaco, o chirurgia gastrointestinale maggiore che influenza l'assorbimento.
25. Vaccinazione recente con vaccino vivo: Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose.
26. Grave ipersensibilità agli mAb: Storia di grave reazione di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
27. Malattia autoimmune: Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico entro 2 anni prima della prima dose.
28. Terapia immunosoppressiva: Ricezione di corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva.

29. Infezioni virali: Anticorpi HIV positivi, o epatite virale attiva.

    1. Epatite B attiva o Epatite C attiva.
    2. I portatori richiedono terapia antivirale e monitoraggio durante lo studio.
30. Sifilide attiva.
31. Insufficienza renale: Che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
32. Diabete scarsamente controllato: Glicemia a digiuno > 10 mmol/L.
33. Trapianto d'organo: Storia di o pianificato trapianto d'organo.
34. Chirurgia/trauma maggiore recente: Chirurgia maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose.
35. Radioterapia recente: Radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose.
36. Tossicità residua da terapia precedente: Tossicità da precedente terapia anticancro non recuperate a Grado ≤1.
37. Altro: Qualsiasi altra anomalia o malattia clinicamente significativa ritenuta dallo sperimentatore come rappresentante un rischio o interferente con lo studio.