Badanie fazy II z zastosowaniem Garsorasibu w terapii neoadiuwantowej, a następnie Ivonescimabu w połączeniu z chemioterapią w resekcyjnym niedrobnokomórkowym raku płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C w stadium IIA-IIIB (Badanie GIVEN) (GIVEN)

Kryteria włączenia:

1. Zakres wieku: Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
2. Diagnoza i stadium: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym resekcyjnym NSCLC w stadium IB-IIIB, sklasyfikowanym według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca, Podręcznik Stagingu w Onkologii Klatki Piersiowej, 9. wydanie.
3. Świadoma zgoda: Pacjenci muszą dobrowolnie uczestniczyć w badaniu, dostarczyć pisemną świadomą zgodę i być gotowi do przestrzegania procedur obserwacji.
4. Wcześniejsza terapia: Brak wcześniejszego leczenia systemowego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC (w tym adiuwantowej chemio/radioterapii, neoadiuwantowej chemio/radioterapii, radykalnej chemioradioterapii, chemioterapii, radioterapii, inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych, terapii celowanej lub terapii antyangiogennej w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej).
5. Status mutacji: Dodatniość mutacji KRAS G12C musi być potwierdzona za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
6. Wymierna choroba: Co najmniej jedna wymierna zmiana docelowa zgodnie z RECIST v1.1.
   Zmiany wcześniej leczone radioterapią lub innymi terapiami miejscowo-regionalnymi nie mogą być uznane za zmiany docelowe, chyba że udokumentowano wyraźną progresję po radioterapii.
   W punkcie wyjściowym zmiana musi mieć ≥10 mm w najdłuższej średnicy (≥15 mm w osi krótkiej dla węzłów chłonnych) w TK lub MRI i być odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z RECIST v1.1.
7. Stan sprawności: Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

8. Prawidłowa funkcja narządów: Musi spełniać następujące kryteria w ciągu 14 dni przed odpowiednimi badaniami, bez transfuzji lub stosowania czynników wzrostu hematopoetycznego:

   1. Płytki krwi (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L
   3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Kreatynina w surowicy ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 mL/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
   6. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN dla pacjentów z zespołem Gilberta)
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 × ULN i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN, lub pacjenci ocenieni przez badacza jako mający kontrolowaną skłonność do krwawień.
   8. Badanie moczu wykazujące białko w moczu <2+ lub ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin <1 g.
9. Przewidywana długość życia: Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.
10. Antykoncepcja: Płodne uczestniczki płci żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. wkładki domacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych, prezerwatyw) podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu; mieć negatywny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją; i nie mogą karmić piersią.
    Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa:

   1. Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej w przypadku raka płuca (w tym adiuwantowej chemioradioterapii, neoadiuwantowej chemioradioterapii, chemioterapii, radioterapii, inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych, terapii celowanej, terapii antyangiogennej itp.).
   2. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badawczym w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu.
   3. Leczenie w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką zatwierdzonymi przez NMPA chińskimi lekami patentowymi wyraźnie wskazanymi do celów przeciwnowotworowych w ich ulotkach (np. Kapsułki Compound Banmao, Iniekcja Kang'ai, Kapsułki/Iniekcja Kanglaite, Iniekcja Aidi, Iniekcja/Kapsułki Yadanzi Oil, Tabletki/Iniekcja Xiaoaiping, Kapsułki Huachansu itp.).
2. Ostatnia operacja: Jakakolwiek operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniami przesiewowymi.
3. Współistniejący pierwotny nowotwór złośliwy: Pacjenci z współistniejącym pierwotnym nowotworem złośliwym (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy itp.).

4. Nieprawidłowa funkcja narządów: Spełnianie któregokolwiek z poniższych podczas badań przesiewowych:

   1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≥ 1,5 razy górna granica normy (ULN).
   2. Współczynnik klirensu kreatyniny (CrCl) > ULN.
5. Nieprawidłowości hematologiczne: Całkowita liczba białych krwinek (WBC) > 10,0 × 10^9/L lub < 1,0 × 10^9/L podczas badań przesiewowych.
6. Znaczne choroby współistniejące: Historia chorób niedoboru odporności (np. HIV), innych aktywnych nowotworów lub historii nowotworów, chorób autoimmunologicznych, ciężkich chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych, lub jakichkolwiek innych chorób, które mogą znacząco skrócić oczekiwaną długość życia.
7. Warunki wpływające na zgodność: Jakakolwiek historia warunków, które mogą wpływać na zgodność z protokołem (np. ciężkie zaburzenia psychiczne, dysfunkcja poznawcza, nadużywanie lub uzależnienie od narkotyków).
8. Ciaża, laktacja i antykoncepcja: Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub uczestnicy w wieku rozrodczym niechętni lub niezdolni do stosowania skutecznej antykoncepcji.
9. Alergia: Znana alergia na jakikolwiek składnik leku(ów) badawczych.
10. Ostatni udział w badaniu: Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym leku w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
11. Uznanie badacza: Jakikolwiek stan uznany przez badacza za nieodpowiedni do udziału w badaniu.
12. Inne mutacje napędowe: Niedrobnokomórkowy rak płuca z innymi mutacjami genów napędowych kwalifikującymi się do standardowej terapii (np. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET lub NTRK1/2/3).

13. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN):

    1. Objawowe lub postępujące przerzuty do OUN lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym.
    2. Uczestnicy z historią przerzutów do mózgu mogą być rozważani, jeśli są klinicznie stabilni: brak objawów neurologicznych, brak potrzeby leczenia kortykosteroidami, brak wskazań do radioterapii, a największa średnica największej zmiany przerzutowej na ostatnim obrazowaniu wynosi ≤ 1,5 cm.
    3. Dozwolone są bezobjawowe przerzuty do OUN nowo odkryte podczas badań przesiewowych.
    4. Uczestnicy z historią bezobjawowych przerzutów do OUN wymagają potwierdzenia braku progresji za pomocą badań obrazowych wykonanych w odstępie co najmniej 2 tygodni.
    5. Uczestnicy z objawowymi przerzutami do OUN mogą być rozważani, jeśli są klinicznie stabilni po radioterapii i/lub operacji.
    6. Uczestnicy, którzy przeszli operację z powodu przerzutów do OUN, muszą mieć odstęp co najmniej 4 tygodni przed pierwszą dawką w badaniu.
    7. Bezobjawowi uczestnicy po radioterapii OUN muszą odstawić kortykosteroidy co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką.

14. Choroby układu sercowo-naczyniowego: Jakakolwiek z poniższych:

    1. Przewlekła niewydolność serca w klasie II lub wyższej według New York Heart Association.
    2. Częstoskurcz komorowy wymagający leczenia.
    3. Ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
    5. Przedłużony odstęp QTcF (> 470 ms dla kobiet, > 450 ms dla mężczyzn) lub czynniki ryzyka torsade de pointes.
    6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe BP ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe BP ≥ 100 mmHg po leczeniu przeciwnadciśnieniowym).
15. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: Tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu 6 miesięcy, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.
16. Historia padaczki: Wcześniejsza historia padaczki.
17. Zespół żyły głównej górnej: Obecność zespołu żyły głównej górnej.
18. Choroba płuc: Aktywna nieinfekcyjna śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc itp., aktywna gruźlica, pylica, ≥ stopień 2 inne zapalenia płuc lub ciężko upośledzona funkcja płuc podczas badań przesiewowych.
19. Ciężkie uszkodzenia kości: Istniejące lub potencjalne ciężkie uszkodzenia kości z powodu przerzutów, lub niekontrolowany ból kości.
20. Aktywna infekcja: Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja, lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C.
21. Płyn w trzeciej przestrzeni: Słabo kontrolowany lub wymagający drenażu płyn w opłucnej, wodobrzusze lub płyn w osierdziu.
    Uczestnicy ustabilizowani po leczeniu mogą zostać włączeni.
22. Nowotwór naciekający główne naczynia: Obrazowanie pokazuje nowotwór naciekający lub z niejasnymi granicami w stosunku do głównych naczyń krwionośnych.
23. Ryzyko krwawienia: Dowody lub historia skłonności do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką; historia krwioplucia, lub niezagojone rany/wrzody/ złamania w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
24. Choroby przewodu pokarmowego: Znane upośledzenie lub choroby przewodu pokarmowego znacząco wpływające na wchłanianie/metabolizm leku, lub poważna operacja przewodu pokarmowego wpływająca na wchłanianie.
25. Ostatnie szczepienie żywą szczepionką: Podanie atenuowanej szczepionki żywej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
26. Ciężka nadwrażliwość na mAbs: Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
27. Choroba autoimmunologiczna: Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką.
28. Terapia immunosupresyjna: Otrzymywanie systemowych kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej.

29. Infekcje wirusowe: Dodatnie przeciwciała HIV, lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby.

    1. Aktywne zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C.
    2. Nosiciele wymagają terapii przeciwwirusowej i monitorowania podczas badania.
30. Aktywna kiła.
31. Niewydolność nerek: Wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej.
32. Słabo kontrolowana cukrzyca: Glikemia na czczo > 10 mmol/L.
33. Przeszczep narządu: Historia lub planowany przeszczep narządu.
34. Ostatnia poważna operacja/uraz: Poważna operacja lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
35. Ostatnia radioterapia: Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
36. Pozostała toksyczność z poprzedniej terapii: Toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nieodwracalne do stopnia ≤1.
37. Inne: Jakakolwiek inna klinicznie istotna nieprawidłowość lub choroba uznana przez badacza za stwarzającą ryzyko lub zakłócającą badanie.