Étude de phase II néoadjuvante du garsorasib suivie d’ivonescimab plus chimiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable de stade IIA-IIIB avec mutation KRAS G12C (Étude GIVEN) (GIVEN)

Critères d'inclusion :

1. Tranche d'âge : Hommes ou femmes âgés de 18 ans ou plus.
2. Diagnostic et stade : Patients présentant un CBNPC résécable de stade IB à IIIB confirmé histologiquement ou cytologiquement, classé selon le Manuel de stadification en oncologie thoracique de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon, 9e édition.
3. Consentement éclairé : Les patients doivent participer volontairement à l'étude, fournir un consentement éclairé écrit et être disposés à respecter les procédures de suivi.
4. Traitement antérieur : Aucun traitement systémique antérieur pour le CBNPC localement avancé ou métastatique (y compris chimiothérapie/radiothérapie adjuvante, chimiothérapie/radiothérapie néoadjuvante, chimioradiothérapie définitive, chimiothérapie, radiothérapie, inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, thérapie ciblée ou thérapie anti-angiogénique pour la maladie localement avancée).
5. Statut mutationnel : La positivité de la mutation KRAS G12C doit être confirmée par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou test de réaction en chaîne par polymérase (PCR).
6. Maladie mesurable : Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions précédemment traitées par radiothérapie ou autres thérapies locorégionales ne peuvent être considérées comme des lésions cibles, sauf si une progression claire a été documentée après la radiothérapie. À l'inclusion, la lésion doit mesurer ≥10 mm dans le plus grand diamètre (≥15 mm dans le petit axe pour les ganglions lymphatiques) sur TDM ou IRM et être adaptée à une mesure répétée précise selon RECIST v1.1.
7. État général : Score d'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

8. Fonction d'organe adéquate : Doit répondre aux critères suivants dans les 14 jours précédant les tests pertinents, sans transfusion ni utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques :

   1. Plaquettes (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hémoglobine (HGB) ≥90 g/L
   3. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Créatinine sérique ≤1,5 × LNS ou Clairance de la créatinine (CrCl) ≥50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
   5. Alanine aminotransférase (ALT), Aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 × LNS (≤5 × LNS en présence de métastases hépatiques)
   6. Bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 × LNS (≤3 × LNS pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
   7. Rapport international normalisé (INR) ou Temps de prothrombine (TP) ≤1,5 × LNS, et Temps de céphaline activée (TCA) ≤1,5 × LNS, ou patients évalués par l'investigateur comme présentant une tendance hémorragique contrôlée.
   8. Analyse d'urine montrant une protéinurie <2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures <1 g.
9. Espérance de vie : Temps de survie attendu ≥3 mois.
10. Contraception : Les sujets féminins fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (par exemple, DIU, contraceptifs oraux, préservatifs) pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude ; avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion ; et ne pas allaiter. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antitumoral antérieur :

   1. Réception antérieure de tout traitement antitumoral pour le cancer du poumon (y compris chimioradiothérapie adjuvante, chimioradiothérapie néoadjuvante, chimiothérapie, radiothérapie, inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, thérapie ciblée, thérapie anti-angiogénique, etc.).
   2. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant la première dose dans cette étude.
   3. Traitement dans les 2 semaines précédant la première dose avec des médicaments traditionnels chinois approuvés par la NMPA explicitement indiqués à des fins antitumorales dans leur notice (par exemple, capsules de Banmao composé, injection Kang'ai, capsules/injection Kanglaite, injection Aidi, injection/capsules d'huile de Yadanzi, comprimés/injection Xiaoaiping, capsules de Huachansu, etc.).
2. Chirurgie récente : Toute chirurgie dans les 4 semaines précédant les examens de dépistage.
3. Tumeur maligne primaire concomitante : Patients présentant une tumeur maligne primaire concomitante (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau adéquatement traité, du carcinome in situ du col de l'utérus, etc.).

4. Fonction d'organe anormale : Répondre à l'un des critères suivants au dépistage :

   1. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Taux de clairance de la créatinine (CrCl) > LSN.
5. Anomalies hématologiques : Numération totale des globules blancs (GB) > 10,0 × 10^9/L ou < 1,0 × 10^9/L au dépistage.
6. Comorbidités significatives : Antécédents de maladies d'immunodéficience (par exemple, VIH), autres cancers actifs ou antécédents de malignité, maladies auto-immunes, maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, ou toute autre maladie pouvant réduire significativement l'espérance de vie.
7. Conditions affectant la compliance : Tout antécédent de conditions pouvant affecter le respect du protocole (par exemple, troubles psychiatriques graves, dysfonctionnement cognitif, abus ou dépendance aux drogues).
8. Grossesse, allaitement et contraception : Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets en âge de procréer ne souhaitant pas ou incapables d'utiliser une contraception efficace.
9. Allergie : Allergie connue à l'un des composants du ou des médicaments de l'étude.
10. Participation récente à un essai : Participation à tout essai clinique de médicament dans les 6 mois précédant le dépistage.
11. Discrétion de l'investigateur : Toute condition jugée par l'investigateur comme inadaptée à la participation à l'étude.
12. Autres mutations motrices : Cancer du poumon non à petites cellules avec d'autres mutations de gènes moteurs éligibles à un traitement standard (par exemple, EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET ou NTRK1/2/3).

13. Métastases du système nerveux central (SNC) :

    1. Métastases du SNC symptomatiques ou progressives ou méningite carcinomateuse.
    2. Les sujets avec des antécédents de métastases cérébrales peuvent être considérés s'ils sont cliniquement stables : aucun symptôme neurologique, aucun traitement par corticostéroïdes requis, aucune indication de radiothérapie, et le plus grand diamètre de la plus grande lésion métastatique sur l'imagerie récente est ≤ 1,5 cm.
    3. Les métastases du SNC asymptomatiques nouvellement découvertes lors du dépistage sont autorisées.
    4. Les sujets avec des antécédents de métastases du SNC asymptomatiques nécessitent une confirmation de l'absence de progression via des examens d'imagerie effectués à au moins 2 semaines d'intervalle.
    5. Les sujets avec des métastases du SNC symptomatiques peuvent être considérés s'ils sont cliniquement stables après radiothérapie et/ou chirurgie.
    6. Les sujets ayant subi une chirurgie pour des métastases du SNC doivent avoir un intervalle d'au moins 4 semaines avant la première dose de l'étude.
    7. Les sujets asymptomatiques après radiothérapie du SNC doivent avoir arrêté les corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines avant la première dose.

14. Maladie cardiovasculaire : L'une des conditions suivantes :

    1. Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association.
    2. Arythmie sévère nécessitant un traitement médicamenteux.
    3. Infarctus aigu du myocarde, angine sévère ou instable, pontage coronarien ou artériel périphérique dans les 6 mois précédant l'inclusion.
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
    5. Intervalle QTcF prolongé (> 470 ms pour les femmes, > 450 ms pour les hommes) ou facteurs de risque de torsades de pointes.
    6. Hypertension non contrôlée (PA systolique ≥ 150 mmHg et/ou PA diastolique ≥ 100 mmHg après traitement antihypertenseur).
15. Événements thromboemboliques : Événements thrombotiques artériels/veineux dans les 6 mois, crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive.
16. Antécédents d'épilepsie : Antécédents d'épilepsie.
17. Syndrome de la veine cave supérieure : Présence d'un syndrome de la veine cave supérieure.
18. Maladie pulmonaire : Maladie pulmonaire interstitielle non infectieuse active, pneumonie radique, etc., tuberculose active, pneumoconiose, autres pneumonies de grade ≥2, ou fonction pulmonaire sévèrement altérée au dépistage.
19. Lésions osseuses sévères : Lésions osseuses sévères existantes ou potentielles dues à des métastases, ou douleur osseuse non contrôlée.
20. Infection active : Infection sévère active ou non contrôlée, ou fièvre inexpliquée > 38,5°C.
21. Fluide du troisième espace : Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique mal contrôlé ou nécessitant un drainage. Les sujets stabilisés après traitement peuvent être inclus.
22. Tumeur envahissant les vaisseaux majeurs : L'imagerie montre une tumeur envahissant ou avec des limites floues aux principaux vaisseaux sanguins.
23. Risque hémorragique : Preuve ou antécédents de tendance hémorragique dans les 2 mois précédant la première dose ; antécédents d'hémoptysie, ou plaies/ulcères/fractures non cicatrisés dans les 2 semaines précédant la première dose.
24. Maladies gastro-intestinales : Altération gastro-intestinale connue ou maladies affectant significativement l'absorption/le métabolisme des médicaments, ou chirurgie gastro-intestinale majeure affectant l'absorption.
25. Vaccination récente par vaccin vivant : Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose.
26. Hypersensibilité sévère aux mAbs : Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
27. Maladie auto-immune : Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant la première dose.
28. Traitement immunosuppresseur : Recevoir des corticostéroïdes systémiques ou un autre traitement immunosuppresseur.

29. Infections virales : Anticorps VIH positifs, ou hépatite virale active.

    1. Hépatite B active ou hépatite C active.
    2. Les porteurs nécessitent un traitement antiviral et une surveillance pendant l'étude.
30. Syphilis active.
31. Insuffisance rénale : Nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
32. Diabète mal contrôlé : Glycémie à jeun > 10 mmol/L.
33. Greffe d'organe : Antécédents de greffe d'organe ou greffe planifiée.
34. Chirurgie/traumatisme majeur récent : Chirurgie majeure ou traumatisme significatif dans les 4 semaines précédant la première dose.
35. Radiothérapie récente : Radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose.
36. Toxicité résiduelle d'un traitement antérieur : Toxicités d'un traitement anticancéreux précédent non revenues au grade ≤1.
37. Autre : Toute autre anomalie ou maladie cliniquement significative jugée par l'investigateur comme présentant un risque ou interférant avec l'étude.