Fas II-studie av neoadjuvant Garsorasib följt av Ivonescimab plus kemoterapi vid resektabelt stadium IIA-IIIB KRAS G12C-muterad NSCLC (GIVEN-studien) (GIVEN)

Inklusionskriterier:

1. Åldersintervall: Män eller kvinnor 18 år eller äldre.
2. Diagnos och stadium: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad resektabel IB-IIIB NSCLC, stadieindelad enligt International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, 9:e upplagan.
3. Informerat samtycke: Patienter måste frivilligt delta i studien, lämna skriftligt informerat samtycke och vara villiga att följa uppföljningsprocedurer.
4. Tidigare behandling: Ingen tidig systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (inklusive adjuvant kemoterapi/strålbehandling, neoadjuvant kemoterapi/strålbehandling, definitiv kemoradioterapi, kemoterapi, strålbehandling, immuncheckpoint-hämmare, målinriktad behandling eller anti-angiogen behandling för lokalt avancerad sjukdom).
5. Mutationsstatus: KRAS G12C-mutationspositivitet måste bekräftas med nästa generations sekvensering (NGS) eller polymeraskedjereaktion (PCR)-test.
6. Mätbar sjukdom: Minst en mätbar målläsion enligt RECIST v1.1. Läsioner tidigare behandlade med strålbehandling eller andra lokalregionala terapier kan inte betraktas som målläsioner om inte tydlig progression har dokumenterats efter strålbehandling. Vid baslinjen måste läsionen vara ≥10 mm i längsta diameter (≥15 mm i kort axel för lymfknutor) på CT eller MRI och vara lämplig för korrekt upprepad mätning enligt RECIST v1.1.
7. Prestandastatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatuspoäng 0 eller 1.

8. Tillräcklig organfunktion: Måste uppfylla följande kriterier inom 14 dagar före relevanta tester, utan transfusion eller användning av hematopoietiska tillväxtfaktorer:

   1. Trombocyter (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L
   3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller Kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
   5. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN vid levermetastaser)
   6. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN för patienter med Gilberts syndrom)
   7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombinid (PT) ≤1,5 × ULN, och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × ULN, eller patienter som bedöms av undersökaren ha kontrollerad blödningsbenägenhet.
   8. Urinanalys visande urinprotein <2+ eller 24-timmars urinproteinkvantifiering <1 g.
9. Livslängd: Förväntad överlevnadstid ≥3 månader.
10. Prevention: Fertila kvinnliga försökspersoner måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel (t.ex. spiral, p-piller, kondom) under studien och i 6 månader efter studiens avslutande; ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inkludering; och får inte amma. Manliga försökspersoner måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i 6 månader efter studiens avslutande.

Exklusionskriterier:

1. Tidig anti-tumörbehandling:

   1. Tidigare mottagande av någon anti-tumörbehandling för lungcancer (inklusive adjuvant kemoradioterapi, neoadjuvant kemoradioterapi, kemoterapi, strålbehandling, immuncheckpoint-hämmare, målinriktad behandling, anti-angiogen behandling, etc.).
   2. Behandling med något annat undersökningsläkemedel inom 28 dagar före första dosen i denna studie.
   3. Behandling inom 2 veckor före första dosen med NMPA-godkända kinesiska patentläkemedel uttryckligen indikerade för anti-tumörändamål i deras läkemedelsbeskrivning (t.ex. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.).
2. Nyligen genomgången kirurgi: Någon kirurgi inom 4 veckor före screeningundersökningar.
3. Samtidig primär malignitet: Patienter med en samtidig primär malignitet (undantag för adekvat behandlad basalcancer i huden, cervikal cancer in situ, etc.).

4. Abnormal organfunktion: Uppfyller något av följande vid screening:

   1. Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≥ 1,5 gånger övre normalgränsen (ULN).
   2. Kreatininclearance (CrCl) > ULN.
5. Hematologiska abnormiteter: Totalt vitt blodkroppsantal (WBC) > 10,0 × 10^9/L eller < 1,0 × 10^9/L vid screening.
6. Betydande komorbiditeter: Tidigare immunbristsjukdomar (t.ex. HIV), andra aktiva cancerformer eller malignitetshistoria, autoimmuna sjukdomar, allvarliga kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar, eller andra sjukdomar som kan minska livslängden avsevärt.
7. Tillstånd som påverkar följsamhet: Någon tidigare historia av tillstånd som kan påverka protokollföljsamhet (t.ex. allvarliga psykiska störningar, kognitiv dysfunktion, drogmissbruk eller beroende).
8. Graviditet, amning och prevention: Gravida eller ammande kvinnor, eller försökspersoner med barnaförmåga som inte är villiga eller kan använda effektiv preventivmedel.
9. Allergi: Känd allergi mot någon komponent i studieläkemedlet/-läkemedlen.
10. Nyligen deltagande i försök: Deltagande i något läkemedelsförsök inom 6 månader före screening.
11. Undersökarens bedömning: Något tillstånd som undersökaren bedömer som olämpligt för studiedeltagande.
12. Andra drivarmutationer: Icke-småcellig lungcancer med andra drivgenmutationer som är berättigade till standardbehandling (t.ex. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET, eller NTRK1/2/3).

13. Centrala nervsystemets (CNS) metastaser:

    1. Symptomatiska eller progressiva CNS-metastaser eller carcinomatös meningit.
    2. Försökspersoner med tidigare hjärnmetastaser kan övervägas om de är kliniskt stabila: inga neurologiska symptom, ingen kortikosteroidbehandling krävs, ingen indikation för strålbehandling, och den största diametern på den största metastatiska läsionen på senaste bildtagning är ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomatiska CNS-metastaser som nyligen upptäckts under screening tillåts.
    4. Försökspersoner med tidigare asymptomatiska CNS-metastaser kräver bekräftelse av ingen progression via bildtagningsundersökningar utförda med minst 2 veckors mellanrum.
    5. Försökspersoner med symptomatiska CNS-metastaser kan övervägas om kliniskt stabila efter strålbehandling och/eller kirurgi.
    6. Försökspersoner som genomgått kirurgi för CNS-metastaser måste ha ett intervall på minst 4 veckor före första studiedosen.
    7. Asymptomatiska försökspersoner efter CNS-strålbehandling måste ha avbrutit kortikosteroider i minst 2 veckor före första dosen.

14. Kardiovaskulär sjukdom: Något av följande:

    1. Kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass II eller högre.
    2. Allvarlig arytmi som kräver medicinering.
    3. Akut hjärtinfarkt, allvarlig eller instabil angina, kranskärls- eller perifer artärbypass inom 6 månader före inkludering.
    4. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
    5. Förlängd QTcF-intervall (> 470 ms för kvinnor, > 450 ms för män) eller riskfaktorer för Torsades de Pointes.
    6. Okontrollerad hypertoni (systoliskt BT ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt BT ≥ 100 mmHg efter antihypertensiv behandling).
15. Tromboemboliska händelser: Arteriella/venösa trombotiska händelser inom 6 månader, hypertonikris eller hyperton encefalopati.
16. Epilepsihistoria: Tidigare historia av epilepsi.
17. Vena cava superior-syndrom: Närvaro av vena cava superior-syndrom.
18. Lungsjukdom: Aktiv icke-infektiös interstitiell lungsjukdom, strålepneumonit, etc., aktiv tuberkulos, pneumokonios, ≥ Grad 2 andra pneumonier, eller allvarligt nedsatt lungfunktion vid screening.
19. Allvarliga benskador: Existerande eller potentiella allvarliga benskador från metastaser, eller okontrollerad bensmärta.
20. Aktiv infektion: Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, eller oförklarad feber > 38,5°C.
21. Tredje-utrymmes vätska: Dåligt kontrollerad eller dräneringskrävande pleuravätska, ascites eller perikardialvätska. Försökspersoner som stabiliserats efter behandling kan inkluderas.
22. Tumör som invaderar stora kärl: Bildtagning visar tumör som invaderar eller med otydliga gränser till stora blodkärl.
23. Blödningsrisk: Bevis eller historia av blödningsbenägenhet inom 2 månader före första dosen; historia av hemoptys, eller oläkta sår/ulcer/frakturer inom 2 veckor före första dosen.
24. Gastrointestinala sjukdomar: Känd GI-nedsättning eller sjukdomar som avsevärt påverkar läkemedelsabsorption/metabolism, eller större GI-kirurgi som påverkar absorption.
25. Nyligen genomgången levande vaccination: Administrering av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före första dosen.
26. Allvarlig överkänslighet mot mAb: Tidigare historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot andra monoklonala antikroppar.
27. Autoimmun sjukdom: Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom 2 år före första dosen.
28. Immunsuppressiv behandling: Mottagande av systemiska kortikosteroider eller annan immunosuppressiv behandling.

29. Viralinfektioner: Positivt HIV-antikroppstest, eller aktiv viral hepatit.

    1. Aktiv hepatit B eller aktiv hepatit C.
    2. Bärare kräver antiviral behandling och övervakning under studien.
30. Aktiv syfilis.
31. Njurinsufficiens: Kräver hemodialys eller peritonealdialys.
32. Dåligt kontrollerad diabetes: Fastande blodsocker > 10 mmol/L.
33. Organtransplantation: Tidigare eller planerad organtransplantation.
34. Nyligen genomgången större kirurgi/trauma: Större kirurgi eller betydande trauma inom 4 veckor före första dosen.
35. Nyligen genomgången strålbehandling: Palliativ strålbehandling inom 2 veckor före första dosen.
36. Residual toxicitet från tidigare behandling: Toxiciteter från tidigare anti-cancerbehandling som inte återhämtats till Grad ≤1.
37. Övrigt: Någon annan kliniskt signifikant abnormitet eller sjukdom som bedöms av undersökaren utgöra risk eller störa studien.