Fase II neoadjuvant studie av Garsorasib etterfulgt av Ivonescimab pluss kjemoterapi i resektabelt stadium IIA-IIIB KRAS G12C-mutant NSCLC (GIVEN-studien) (GIVEN)

Inklusjonskriterier:

1. Aldersgruppe: Menn eller kvinner i alderen 18 år eller eldre.
2. Diagnose og stadium: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet resektabel IB-IIIB NSCLC, stadieinndelt i henhold til International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, 9. utgave.
3. Informert samtykke: Pasienter må frivillig delta i studien, gi skriftlig informert samtykke og være villige til å følge oppfølgingsprosedyrer.
4. Tidligere behandling: Ingen tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC (inkludert adjuvant kjemoterapi/stråleterapi, neoadjuvant kjemoterapi/stråleterapi, definitiv kjemoradioterapi, kjemoterapi, stråleterapi, immunterapi med sjekkpunkthemmere, målrettet behandling eller anti-angiogen behandling for lokalt avansert sykdom).
5. Mutasjonsstatus: KRAS G12C-mutasjonspositivitet må bekreftes ved neste generasjons sekvensering (NGS) eller polymerasekjedereaksjon (PCR) testing.
6. Målbar sykdom: Minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST v1.1. Lesjoner som tidligere er behandlet med stråleterapi eller andre lokalregionale terapier kan ikke betraktes som mållesjoner med mindre klar progresjon er dokumentert etter stråleterapi. Ved baseline må lesjonen være ≥10 mm i lengste diameter (≥15 mm i kort akse for lymfeknuter) på CT eller MRI og være egnet for nøyaktig gjentatt måling per RECIST v1.1.
7. Ytelsestilstand: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestilstandsscore på 0 eller 1.

8. Tilstrekkelig organfunksjon: Må oppfylle følgende kriterier innen 14 dager før relevante tester, uten transfusjon eller bruk av hematopoietiske vekstfaktorer:

   1. Blodplater (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L
   3. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklarering (CrCl) ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formelen)
   5. Alanintransaminase (ALT), aspartattransaminase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede)
   6. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom)
   7. Internasjonal normalisert ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 × ULN, og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 × ULN, eller pasienter vurdert av forskeren som har kontrollert blødningstendens.
   8. Urinanalyse som viser urinprotein <2+ eller 24-timers urinproteinkvantifisering <1g.
9. Forventet levealder: Forventet overlevelsetid ≥3 måneder.
10. Prevension: Fruktbare kvinnelige forsøkspersoner må samtykke til å bruke effektiv prevensjon (f.eks. spiral, p-piller, kondomer) under studien og i 6 måneder etter studiens avslutning; ha negativt serum graviditetstest innen 7 dager før inkludering; og må ikke være ammende. Mannlige forsøkspersoner må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter studiens avslutning.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere antikreftbehandling:

   1. Tidligere mottatt enhver antikreftbehandling for lungekreft (inkludert adjuvant kjemoradioterapi, neoadjuvant kjemoradioterapi, kjemoterapi, stråleterapi, immunterapi med sjekkpunkthemmere, målrettet behandling, anti-angiogen behandling, etc.).
   2. Behandling med annet forsøkspreparat innen 28 dager før første dose i denne studien.
   3. Behandling innen 2 uker før første dose med NMPA-godkjente kinesiske patentmedisiner med eksplisitt antikreftindikasjon i legemiddelbeskrivelsen (f.eks. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.).
2. Nylig kirurgi: Enhver kirurgi innen 4 uker før screeningsundersøkelser.
3. Samtidig primær malignitet: Pasienter med en samtidig primær malignitet (unntatt adekvat behandlet basalcellekarsinom i huden, carcinoma in situ i livmorhalsen, etc.).

4. Unormal organfunksjon: Oppfyller noen av følgende ved screening:

   1. Alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) ≥ 1,5 ganger øvre grenseverdi (ULN).
   2. Kreatininklareringsrate (CrCl) > ULN.
5. Hematologiske abnormaliteter: Totalt hvite blodcelle (WBC) antall > 10,0 × 10^9/L eller < 1,0 × 10^9/L ved screening.
6. Betydelige komorbiditeter: Historie med immunsviktssykdommer (f.eks. HIV), annen aktiv kreft eller malignitetshistorie, autoimmun sykdom, alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, eller enhver annen sykdom som kan redusere forventet levealder betydelig.
7. Tilstander som påvirker overholdelse: Enhver historie med tilstander som kan påvirke protokolloverholdelse (f.eks. alvorlige psykiske lidelser, kognitiv dysfunksjon, narkotikamisbruk eller avhengighet).
8. Graviditet, amming og prevensjon: Gravide eller ammende kvinner, eller forsøkspersoner i fruktbar alder som ikke er villige eller i stand til å bruke effektiv prevensjon.
9. Allergi: Kjent allergi mot noen komponent i studielegemiddelet(ene).
10. Nylig deltakelse i forsøk: Deltakelse i enhver legemiddelklinisk studie innen 6 måneder før screening.
11. Forskerens skjønn: Enhver tilstand vurdert av forskeren som uegnet for studiedeltakelse.
12. Andre drivermutasjoner: Ikke-småcellet lungekreft med andre standardterapi-kvalifiserte drivergenmutasjoner (f.eks. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET, eller NTRK1/2/3).

13. Sentralnervesystem (CNS) metastaser:

    1. Symptomatiske eller progressive CNS metastaser eller karcinomatøs meningitt.
    2. Forsøkspersoner med historie om hjernemetastaser kan vurderes hvis de er klinisk stabile: ingen nevrologiske symptomer, ingen kortikosteroidbehandling nødvendig, ingen indikasjon for stråleterapi, og største diameter av den største metastatiske lesjonen på nylig avbildning er ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomatiske CNS metastaser nylig oppdaget under screening er tillatt.
    4. Forsøkspersoner med historie om asymptomatiske CNS metastaser krever bekreftelse på ingen progresjon via avbildningsskanninger utført med minst 2 ukers mellomrom.
    5. Forsøkspersoner med symptomatiske CNS metastaser kan vurderes hvis klinisk stabile etter stråleterapi og/eller kirurgi.
    6. Forsøkspersoner som gjennomgikk kirurgi for CNS metastaser må ha et intervall på minst 4 uker før første studiedose.
    7. Asymptomatiske forsøkspersoner etter CNS stråleterapi må ha avsluttet kortikosteroider i minst 2 uker før første dose.

14. Kardiovaskulær sykdom: Noen av følgende:

    1. Kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse II eller høyere.
    2. Alvorlig arytmi som krever medikamentell behandling.
    3. Akutt hjerteinfarkt, alvorlig eller ustabil angina pectoris, koronar eller perifer arterie bypass transplantasjon innen 6 måneder før inkludering.
    4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%.
    5. Forlenget QTcF intervall (> 470 ms for kvinner, > 450 ms for menn) eller risikofaktorer for Torsades de Pointes.
    6. Ukontrollert hypertensjon (systolisk BT ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk BT ≥ 100 mmHg etter antihypertensiv behandling).
15. Tromboemboliske hendelser: Arterielle/venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati.
16. Historie med epilepsi: Tidligere historie med epilepsi.
17. Vena cava superior syndrom: Tilstedeværelse av vena cava superior syndrom.
18. Lungesykdom: Aktiv ikke-infeksiøs interstitiell lungesykdom, stråleindusert pneumonitt, etc., aktiv tuberkulose, pneumokoniose, ≥ Grad 2 annen pneumoni, eller alvorlig nedsatt lungefunksjon ved screening.
19. Alvorlige skjelettlesjoner: Eksisterende eller potensiell alvorlig skjelettskade fra metastaser, eller ukontrollert skjelettsmerte.
20. Aktiv infeksjon: Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, eller uforklarlig feber > 38,5°C.
21. Tredje-rom væske: Dårlig kontrollert eller dreneringskrevende pleural væske, ascites, eller perikardial væske. Forsøkspersoner stabilisert etter behandling kan inkluderes.
22. Svulst som invaderer store kar: Avbildning viser svulst som invaderer eller med uklare grenser til store blodkar.
23. Blødningsrisiko: Bevis eller historie med blødningstendens innen 2 måneder før første dose; historie med hemoptyse, eller uhelbredte sår/ulcuser/frakturer innen 2 uker før første dose.
24. Gastrointestinale sykdommer: Kjent GI-funksjonssvikt eller sykdommer som påvirker legemiddelabsorpsjon/metabolisme betydelig, eller større GI-kirurgi som påvirker absorpsjon.
25. Nylig levende vaksinasjon: Administrering av levende attenuert vaksine innen 4 uker før første dose.
26. Alvorlig overfølsomhet mot mAbs: Historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot andre monoklonale antistoffer.
27. Autoimmun sykdom: Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen 2 år før første dose.
28. Immunsuppressiv terapi: Mottar systemiske kortikosteroider eller annen immunosuppressiv terapi.

29. Virale infeksjoner: Positivt HIV-antistoff, eller aktiv viral hepatitt.

    1. Aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C.
    2. Bærere krever antiviral terapi og overvåking under studien.
30. Aktiv syfilis.
31. Nyresvikt: Krever hemodialyse eller peritonealdialyse.
32. Dårlig kontrollert diabetes: Faste blodsukker > 10 mmol/L.
33. Organtransplantasjon: Historie med eller planlagt organtransplantasjon.
34. Nylig større kirurgi/traume: Større kirurgi eller betydelig traume innen 4 uker før første dose.
35. Nylig stråleterapi: Palliativ stråleterapi innen 2 uker før første dose.
36. Residual toksisitet fra tidligere behandling: Toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling som ikke har kommet seg til Grad ≤1.
37. Annet: Enhver annen klinisk signifikant abnormalitet eller sykdom ansett av forskeren å utgjøre risiko eller forstyrre studien.