Фаза II неоадъювантного исследования гарсорасиба с последующим применением ивонесимаба в комбинации с химиотерапией при операбельном KRAS G12C-мутантном НМРЛ стадии IIA-IIIB (исследование GIVEN) (GIVEN)

Критерии включения:

1. Возрастной диапазон: мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше.
2. Диагноз и стадия: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным резектабельным НМРЛ IB-IIIB стадии, стадированным в соответствии с Международной ассоциацией по изучению рака легкого, Руководством по стадированию в торакальной онкологии, 9-е издание.
3. Информированное согласие: Пациенты должны добровольно участвовать в исследовании, предоставить письменное информированное согласие и быть готовы соблюдать процедуры наблюдения.
4. Предыдущая терапия: Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу местно-распространенного или метастатического НМРЛ (включая адъювантную химио/лучевую терапию, неоадъювантную химио/лучевую терапию, радикальную химиолучевую терапию, химиотерапию, лучевую терапию, ингибиторы иммунных контрольных точек, таргетную терапию или антиангиогенную терапию при местно-распространенном заболевании).
5. Мутационный статус: Положительность мутации KRAS G12C должна быть подтверждена с помощью секвенирования нового поколения (NGS) или полимеразной цепной реакции (ПЦР).
6. Измеримое заболевание: По крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1. Поражения, ранее леченные лучевой терапией или другими локорегионарными методами, не могут считаться целевыми, если не задокументирован четкий прогресс после лучевой терапии. На исходном уровне поражение должно иметь ≥10 мм в наибольшем диаметре (≥15 мм по короткой оси для лимфатических узлов) на КТ или МРТ и быть пригодным для точного повторного измерения согласно RECIST v1.1.
7. Общее состояние: Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

8. Адекватная функция органов: Должны соответствовать следующим критериям в течение 14 дней до соответствующих тестов, без трансфузии или использования гемопоэтических факторов роста:

   1. Тромбоциты (PLT) ≥90 × 10^9/л
   2. Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 × 10^9/л
   4. Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта)
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
   6. Общий билирубин (TBIL) ≤1,5 × ВГН (≤3 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 × ВГН, и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН, или пациенты, оцененные исследователем как имеющие контролируемую склонность к кровотечениям.
   8. Анализ мочи, показывающий белок мочи <2+ или количественное определение белка в моче за 24 часа <1 г.
9. Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев.
10. Контрацепция: Женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции (например, ВМС, оральные контрацептивы, презервативы) во время исследования и в течение 6 месяцев после его завершения; иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения; и не должны кормить грудью. Мужчины должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после его завершения.

Критерии исключения:

1. Предыдущая противоопухолевая терапия:

   1. Предыдущее получение любой противоопухолевой терапии по поводу рака легкого (включая адъювантную химиолучевую терапию, неоадъювантную химиолучевую терапию, химиотерапию, лучевую терапию, ингибиторы иммунных контрольных точек, таргетную терапию, антиангиогенную терапию и т.д.).
   2. Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 28 дней до первой дозы в данном исследовании.
   3. Лечение в течение 2 недель до первой дозы китайскими патентованными лекарственными средствами, одобренными NMPA, с явным указанием на противоопухолевое назначение в их инструкции по применению (например, капсулы Compound Banmao, инъекция Kang'ai, капсулы/инъекция Kanglaite, инъекция Aidi, инъекция/капсулы Yadanzi Oil, таблетки/инъекция Xiaoaiping, капсулы Huachansu и т.д.).
2. Недавняя операция: Любая операция в течение 4 недель до скрининговых обследований.
3. Сопутствующее первичное злокачественное новообразование: Пациенты с сопутствующим первичным злокачественным новообразованием (за исключением адекватно леченной базальноклеточной карциномы кожи, карциномы in situ шейки матки и т.д.).

4. Нарушение функции органов: Соответствие любому из следующих критериев при скрининге:

   1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
   2. Скорость клиренса креатинина (CrCl) > ВГН.
5. Гематологические аномалии: Общее количество лейкоцитов (WBC) > 10,0 × 10^9/л или < 1,0 × 10^9/л при скрининге.
6. Значительные сопутствующие заболевания: Наличие в анамнезе иммунодефицитных заболеваний (например, ВИЧ), других активных онкологических заболеваний или онкологического анамнеза, аутоиммунных заболеваний, тяжелых сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или любых других заболеваний, которые могут значительно сократить ожидаемую продолжительность жизни.
7. Состояния, влияющие на соблюдение протокола: Любой анамнез состояний, которые могут повлиять на соблюдение протокола (например, тяжелые психические расстройства, когнитивная дисфункция, злоупотребление наркотиками или зависимость).
8. Беременность, лактация и контрацепция: Беременные или кормящие женщины, или субъекты детородного потенциала, не желающие или не способные использовать эффективные методы контрацепции.
9. Аллергия: Известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата(ов).
10. Недавнее участие в испытаниях: Участие в любом клиническом испытании лекарственных средств в течение 6 месяцев до скрининга.
11. Усмотрение исследователя: Любое состояние, которое исследователь считает непригодным для участия в исследовании.
12. Другие драйверные мутации: Немелкоклеточный рак легкого с другими драйверными мутациями генов, подходящими для стандартной терапии (например, EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET или NTRK1/2/3).

13. Метастазы в центральной нервной системе (ЦНС):

    1. Симптомные или прогрессирующие метастазы в ЦНС или карциноматозный менингит.
    2. Субъекты с анамнезом метастазов в головной мозг могут быть рассмотрены, если они клинически стабильны: отсутствие неврологических симптомов, отсутствие необходимости в лечении кортикостероидами, отсутствие показаний к лучевой терапии, и наибольший диаметр самого крупного метастатического поражения на последней визуализации ≤ 1,5 см.
    3. Бессимптомные метастазы в ЦНС, впервые обнаруженные во время скрининга, разрешены.
    4. Субъекты с анамнезом бессимптомных метастазов в ЦНС требуют подтверждения отсутствия прогрессирования с помощью визуализационных исследований, проведенных с интервалом не менее 2 недель.
    5. Субъекты с симптомными метастазами в ЦНС могут быть рассмотрены, если они клинически стабильны после лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
    6. Субъекты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу метастазов в ЦНС, должны иметь интервал не менее 4 недель до первой дозы исследования.
    7. Бессимптомные субъекты после лучевой терапии ЦНС должны прекратить прием кортикостероидов как минимум за 2 недели до первой дозы.

14. Сердечно-сосудистые заболевания: Любое из следующих:

    1. Застойная сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    2. Тяжелая аритмия, требующая медикаментозного лечения.
    3. Острый инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое артериальное шунтирование в течение 6 месяцев до включения.
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
    5. Удлиненный интервал QTcF (> 470 мс для женщин, > 450 мс для мужчин) или факторы риска развития пируэтной тахикардии (torsades de pointes).
    6. Неконтролируемая гипертензия (систолическое АД ≥ 150 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст. после антигипертензивной терапии).
15. Тромбоэмболические события: Артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
16. Эпилепсия в анамнезе: Предыдущий анамнез эпилепсии.
17. Синдром верхней полой вены: Наличие синдрома верхней полой вены.
18. Заболевания легких: Активное неинфекционное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит и т.д., активный туберкулез, пневмокониоз, другие пневмонии ≥ 2 степени или тяжелое нарушение функции легких при скрининге.
19. Тяжелые костные поражения: Существующие или потенциальные тяжелые костные повреждения от метастазов или неконтролируемая костная боль.
20. Активная инфекция: Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, или необъяснимая лихорадка > 38,5°C.
21. Жидкость в третьем пространстве: Плохо контролируемый или требующий дренирования плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот. Субъекты, стабилизированные после лечения, могут быть включены.
22. Опухоль, прорастающая в крупные сосуды: Визуализация показывает, что опухоль прорастает в крупные кровеносные сосуды или имеет нечеткие границы с ними.
23. Риск кровотечения: Доказательства или анамнез склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до первой дозы; анамнез кровохарканья или незажившие раны/язвы/переломы в течение 2 недель до первой дозы.
24. Заболевания желудочно-кишечного тракта: Известное нарушение функции ЖКТ или заболевания, существенно влияющие на всасывание/метаболизм препарата, или крупное хирургическое вмешательство на ЖКТ, влияющее на всасывание.
25. Недавняя живая вакцинация: Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы.
26. Тяжелая гиперчувствительность к моноклональным антителам: Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
27. Аутоиммунное заболевание: Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет до первой дозы.
28. Иммуносупрессивная терапия: Получение системных кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии.

29. Вирусные инфекции: Положительный тест на антитела к ВИЧ или активный вирусный гепатит.

    1. Активный гепатит B или активный гепатит C.
    2. Носители требуют противовирусной терапии и мониторинга во время исследования.
30. Активный сифилис.
31. Почечная недостаточность: Требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
32. Плохо контролируемый диабет: Уровень глюкозы в крови натощак > 10 ммоль/л.
33. Трансплантация органов: Анамнез или планируемая трансплантация органов.
34. Недавняя крупная операция/травма: Крупная операция или значительная травма в течение 4 недель до первой дозы.
35. Недавняя лучевая терапия: Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы.
36. Остаточная токсичность от предыдущей терапии: Токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии, не восстановившиеся до степени ≤1.
37. Другое: Любая другая клинически значимая аномалия или заболевание, которые, по мнению исследователя, представляют риск или мешают проведению исследования.