Fase II Neoadjuvante Studie van Garsorasib Gevolgd door Ivonescimab Plus Chemotherapie in Resectabel Stadium IIA-IIIB KRAS G12C-Gemuteerd NSCLC (GIVEN Studie) (GIVEN)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijdsbereik: Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. Diagnose en stadium: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde reseceerbare IB-IIIB NSCLC, gestadieerd volgens de International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, 9e editie.
3. Geïnformeerde toestemming: Patiënten moeten vrijwillig deelnemen aan de studie, schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen en bereid zijn om de follow-upprocedures na te leven.
4. Eerdere therapie: Geen eerdere systemische therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC (inclusief adjuvante chemo/radiotherapie, neoadjuvante chemo/radiotherapie, definitieve chemoradiotherapie, chemotherapie, radiotherapie, immuuncheckpointremmers, doelgerichte therapie of anti-angiogenese therapie voor lokaal gevorderde ziekte).
5. Mutatiestatus: KRAS G12C-mutatiepositiviteit moet worden bevestigd door next-generation sequencing (NGS) of polymerase chain reaction (PCR) testen.
6. Meetbare ziekte: Minstens één meetbaar doelwitlaesie volgens RECIST v1.1. Laesies die eerder zijn behandeld met radiotherapie of andere lokale-regionale therapieën kunnen niet worden beschouwd als doelwitlaesies, tenzij duidelijke progressie is gedocumenteerd na radiotherapie. Bij baseline moet de laesie ≥10 mm zijn in de langste diameter (≥15 mm in de korte as voor lymfeklieren) op CT of MRI en geschikt zijn voor nauwkeurige herhaalde meting volgens RECIST v1.1.
7. Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score van 0 of 1.

8. Adequate orgaanfunctie: Moet voldoen aan de volgende criteria binnen 14 dagen voorafgaand aan relevante tests, zonder transfusie of gebruik van hematopoëtische groeifactoren:

   1. Bloedplaatjes (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobine (HGB) ≥90 g/L
   3. Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Serumcreatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule)
   5. Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN indien levermetastasen aanwezig zijn)
   6. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
   7. International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 × ULN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × ULN, of patiënten beoordeeld door de onderzoeker als gecontroleerde bloedingsneiging hebbend.
   8. Urineonderzoek toont urine-eiwit <2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificatie <1g.
9. Levensverwachting: Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden.
10. Anticonceptie: Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie (bijv. spiraal, orale anticonceptiva, condooms) tijdens de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studie; hebben een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór inclusie; en mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studie.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere antitumortherapie:

   1. Eerdere ontvangst van enige antitumortherapie voor longkanker (inclusief adjuvante chemoradiotherapie, neoadjuvante chemoradiotherapie, chemotherapie, radiotherapie, immuuncheckpointremmers, doelgerichte therapie, anti-angiogenese therapie, etc.).
   2. Behandeling met enig ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór de eerste dosis in deze studie.
   3. Behandeling binnen 2 weken vóór de eerste dosis met door NMPA goedgekeurde Chinese kruidengeneesmiddelen die expliciet zijn geïndiceerd voor antitumordoelstellingen in hun geneesmiddelenbijsluiter (bijv. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules, etc.).
2. Recente chirurgie: Enige chirurgie binnen 4 weken vóór screeningsonderzoeken.
3. Gelijktijdige primaire maligniteit: Patiënten met een gelijktijdige primaire maligniteit (behalve adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals, etc.).

4. Abnormale orgaanfunctie: Voldoen aan een van de volgende bij screening:

   1. Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST) ≥ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
   2. Creatinineklaring (CrCl) > ULN.
5. Hematologische afwijkingen: Totale witte bloedcellen (WBC) telling > 10,0 × 10^9/L of < 1,0 × 10^9/L bij screening.
6. Significante comorbiditeiten: Voorgeschiedenis van immunodeficiëntieziekten (bijv. HIV), andere actieve kankers of maligniteitsgeschiedenis, auto-immuunziekten, ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekten, of enige andere ziekten die de levensverwachting aanzienlijk kunnen verminderen.
7. Aandoeningen die de therapietrouw beïnvloeden: Enige voorgeschiedenis van aandoeningen die de protocoltherapietrouw kunnen beïnvloeden (bijv. ernstige psychiatrische stoornissen, cognitieve dysfunctie, drugsgebruik of verslaving).
8. Zwangerschap, lactatie en anticonceptie: Zwangere of zogende vrouwen, of proefpersonen met kinderwens die niet bereid of in staat zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken.
9. Allergie: Bekende allergie voor enig bestanddeel van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
10. Recente proefdeelname: Deelname aan enig geneesmiddelenklinisch onderzoek binnen 6 maanden vóór screening.
11. Onderzoekersdiscretie: Enige aandoening die door de onderzoeker als ongeschikt voor studiedeelname wordt beschouwd.
12. Andere driver-mutaties: Niet-kleincellige longkanker met andere standaardtherapie-geschikte driver-genmutaties (bijv. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET, of NTRK1/2/3).

13. Centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen:

    1. Symptomatische of progressieve CZS-metastasen of carcinomateuze meningitis.
    2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen kunnen worden overwogen als ze klinisch stabiel zijn: geen neurologische symptomen, geen corticosteroïdenbehandeling vereist, geen indicatie voor radiotherapie, en de grootste diameter van de grootste metastatische laesie op recente beeldvorming is ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomatische CZS-metastasen nieuw ontdekt tijdens screening zijn toegestaan.
    4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van asymptomatische CZS-metastasen vereisen bevestiging van geen progressie via beeldvormingsscans uitgevoerd met minstens 2 weken tussenpoos.
    5. Proefpersonen met symptomatische CZS-metastasen kunnen worden overwogen als klinisch stabiel na radiotherapie en/of chirurgie.
    6. Proefpersonen die chirurgie ondergingen voor CZS-metastasen moeten een interval van minstens 4 weken hebben voor de eerste studiedosis.
    7. Asymptomatische proefpersonen na CZS-radiotherapie moeten corticosteroïden hebben gestaakt gedurende minstens 2 weken vóór de eerste dosis.

14. Cardiovasculaire ziekte: Een van de volgende:

    1. Congestief hartfalen van New York Heart Association Klasse II of hoger.
    2. Ernstige aritmie die medicatie vereist.
    3. Acuut myocardinfarct, ernstige of instabiele angina, coronaire of perifere arteriële bypass-transplantatie binnen 6 maanden vóór inclusie.
    4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%.
    5. Verlengd QTcF-interval (> 470 ms voor vrouwen, > 450 ms voor mannen) of risicofactoren voor Torsades de Pointes.
    6. Ongecontroleerde hypertensie (systolische BP ≥ 150 mmHg en/of diastolische BP ≥ 100 mmHg na antihypertensieve therapie).
15. Trombo-embolische gebeurtenissen: Arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
16. Voorgeschiedenis van epilepsie: Eerdere voorgeschiedenis van epilepsie.
17. Superieur vena cava syndroom: Aanwezigheid van superieur vena cava syndroom.
18. Longziekte: Actieve niet-infectieuze interstitiële longziekte, stralingspneumonitis, etc., actieve tuberculose, pneumoconiose, ≥ Graad 2 andere pneumonieën, of ernstig aangetaste longfunctie bij screening.
19. Ernstige botlaesies: Bestaande of potentiële ernstige botschade door metastasen, of ongecontroleerde botpijn.
20. Actieve infectie: Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, of onverklaarde koorts > 38,5°C.
21. Derde-ruimte vocht: Slecht gecontroleerde of drainage-vereisende pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie. Proefpersonen gestabiliseerd na behandeling kunnen worden ingesloten.
22. Tumor die grote bloedvaten binnendringt: Beeldvorming toont tumor die grote bloedvaten binnendringt of met onduidelijke grenzen aan grote bloedvaten.
23. Bloedingsrisico: Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsneiging binnen 2 maanden vóór de eerste dosis; voorgeschiedenis van hemoptoë, of ongenezen wonden/zweren/fracturen binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
24. Gastro-intestinale ziekten: Bekende GI-aantasting of ziekten die de geneesmiddelabsorptie/metabolisme aanzienlijk beïnvloeden, of grote GI-chirurgie die absorptie beïnvloedt.
25. Recente levende vaccinatie: Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
26. Ernstige overgevoeligheid voor mAbs: Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op andere monoklonale antilichamen.
27. Auto-immuunziekte: Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist binnen 2 jaar vóór de eerste dosis.
28. Immunosuppressieve therapie: Ontvangst van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie.

29. Virale infecties: Positieve HIV-antilichaam, of actieve virale hepatitis.

    1. Actieve hepatitis B of actieve hepatitis C.
    2. Dragers vereisen antivirale therapie en monitoring tijdens de studie.
30. Actieve syfilis.
31. Nierfalen: Vereist hemodialyse of peritoneale dialyse.
32. Slecht gecontroleerde diabetes: Nuchtere bloedglucose > 10 mmol/L.
33. Orgaantransplantatie: Voorgeschiedenis van of geplande orgaantransplantatie.
34. Recente grote chirurgie/trauma: Grote chirurgie of significant trauma binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
35. Recente radiotherapie: Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
36. Residuele toxiciteit van eerdere therapie: Toxiciteiten van eerdere antikankertherapie niet hersteld tot Graad ≤1.
37. Overig: Enige andere klinisch significante abnormaliteit of ziekte die door de onderzoeker als risicovol of interfererend met de studie wordt beschouwd.