Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit Garsorasib gefolgt von Ivonescimab plus Chemotherapie bei resektablem KRAS G12C-mutiertem NSCLC im Stadium IIA-IIIB (GIVEN-Studie) (GIVEN)

Einschlusskriterien:

1. Altersbereich: Männer oder Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter.
2. Diagnose und Stadium: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem resektablem IB-IIIB NSCLC, gestuft gemäß dem International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, 9. Edition.
3. Einwilligung nach Aufklärung: Patienten müssen freiwillig an der Studie teilnehmen, eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung abgeben und bereit sein, Nachsorgeverfahren einzuhalten.
4. Vorherige Therapie: Keine vorherige systemische Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC (einschließlich adjuvanter Chemo-/Strahlentherapie, neoadjuvanter Chemo-/Strahlentherapie, definitiver Radiochemotherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren, zielgerichteter Therapie oder antiangiogener Therapie für lokal fortgeschrittene Erkrankung).
5. Mutationsstatus: KRAS-G12C-Mutationspositivität muss durch Next-Generation-Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test bestätigt werden.
6. Messbare Erkrankung: Mindestens eine messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST v1.1. Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie oder anderen lokal-regionalen Therapien behandelt wurden, können nicht als Ziel-Läsionen betrachtet werden, es sei denn, eine klare Progression nach Strahlentherapie wurde dokumentiert. Zum Baseline-Zeitpunkt muss die Läsion ≥10 mm im längsten Durchmesser (≥15 mm in der kurzen Achse für Lymphknoten) im CT oder MRT sein und für eine genaue wiederholte Messung gemäß RECIST v1.1 geeignet sein.
7. Allgemeinzustand: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 oder 1.

8. Adäquate Organfunktion: Muss die folgenden Kriterien innerhalb von 14 Tagen vor relevanten Tests erfüllen, ohne Transfusion oder Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren:

   1. Thrombozyten (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Serumkreatinin ≤1,5 × OGW oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × OGW (≤5 × OGW bei Lebermetastasen)
   6. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × OGW (≤3 × OGW für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
   7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 × OGW, und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × OGW, oder Patienten, die vom Prüfer als mit kontrollierter Blutungsneigung eingeschätzt werden.
   8. Urinanalyse mit Urinprotein <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1 g.
9. Lebenserwartung: Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate.
10. Empfängnisverhütung: Fruchtbare weibliche Probanden müssen während der Studie und für 6 Monate nach Studienabschluss der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden zustimmen (z.B. Spirale, orale Kontrazeptiva, Kondome); innerhalb von 7 Tagen vor Einschluss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; und dürfen nicht stillen. Männliche Probanden müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studie und für 6 Monate nach Studienabschluss zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Antitumortherapie:

   1. Früherer Erhalt jeglicher Antitumortherapie für Lungenkrebs (einschließlich adjuvanter Radiochemotherapie, neoadjuvanter Radiochemotherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren, zielgerichteter Therapie, antiangiogener Therapie usw.).
   2. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis in dieser Studie.
   3. Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis mit von der NMPA zugelassenen chinesischen Arzneimitteln, die in ihrer Arzneimittelbeschreibung ausdrücklich für antitumorale Zwecke angegeben sind (z.B. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules usw.).
2. Jüngste Operation: Jegliche Operation innerhalb von 4 Wochen vor Screening-Untersuchungen.
3. Gleichzeitiges primäres Malignom: Patienten mit einem gleichzeitigen primären Malignom (außer adäquat behandelter Basalzellkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Zervix usw.).

4. Abnormale Organfunktion: Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 1,5-fache der oberen Grenze des Normbereichs (OGW).
   2. Kreatinin-Clearance-Rate (CrCl) > OGW.
5. Hämatologische Anomalien: Gesamtleukozytenzahl (WBC) > 10,0 × 10^9/L oder < 1,0 × 10^9/L beim Screening.
6. Signifikante Komorbiditäten: Anamnese von Immundefizienzerkrankungen (z.B. HIV), anderen aktiven Krebserkrankungen oder Malignomanamnese, Autoimmunerkrankungen, schweren kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder jeglichen anderen Erkrankungen, die die Lebenserwartung erheblich reduzieren können.
7. Zustände, die die Compliance beeinflussen: Jegliche Anamnese von Zuständen, die die Protokollcompliance beeinflussen können (z.B. schwere psychische Störungen, kognitive Dysfunktion, Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit).
8. Schwangerschaft, Stillzeit und Empfängnisverhütung: Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden mit Kinderwunsch, die nicht bereit oder in der Lage sind, wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.
9. Allergie: Bekannte Allergie gegen eine beliebige Komponente des Studienmedikaments/der Studienmedikamente.
10. Jüngste Studienbeteiligung: Teilnahme an einer Arzneimittel-Studie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
11. Ermessen des Prüfers: Jeglicher Zustand, der vom Prüfer als für die Studienteilnahme ungeeignet erachtet wird.
12. Andere Treibermutationen: Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit anderen Treibergenmutationen, die für eine Standardtherapie in Frage kommen (z.B. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET oder NTRK1/2/3).

13. Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen:

    1. Symptomatische oder progressive ZNS-Metastasen oder Meningeosis carcinomatosa.
    2. Probanden mit einer Anamnese von Hirnmetastasen können in Betracht gezogen werden, wenn sie klinisch stabil sind: keine neurologischen Symptome, keine Kortikosteroidbehandlung erforderlich, keine Indikation für Strahlentherapie, und der größte Durchmesser der größten Metastasenläsion in der letzten Bildgebung ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomatische ZNS-Metastasen, die neu während des Screenings entdeckt werden, sind erlaubt.
    4. Probanden mit einer Anamnese von asymptomatischen ZNS-Metastasen benötigen eine Bestätigung des Nicht-Fortschreitens durch Bildgebungsscans, die mindestens 2 Wochen auseinanderliegend durchgeführt wurden.
    5. Probanden mit symptomatischen ZNS-Metastasen können in Betracht gezogen werden, wenn sie nach Strahlentherapie und/oder Operation klinisch stabil sind.
    6. Probanden, die sich einer Operation für ZNS-Metastasen unterzogen haben, müssen einen Abstand von mindestens 4 Wochen vor der ersten Studien-Dosis haben.
    7. Asymptomatische Probanden nach ZNS-Strahlentherapie müssen Kortikosteroide mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis abgesetzt haben.

14. Kardiovaskuläre Erkrankung: Eines der folgenden:

    1. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher.
    2. Schwere Arrhythmie, die Medikation erfordert.
    3. Akuter Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, koronarer oder peripherer arterieller Bypass innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    5. Verlängertes QTcF-Intervall (> 470 ms für Frauen, > 450 ms für Männer) oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes.
    6. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer RR ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer RR ≥ 100 mmHg nach antihypertensiver Therapie).
15. Thromboembolische Ereignisse: Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie.
16. Anamnese von Epilepsie: Frühere Anamnese von Epilepsie.
17. Vena-cava-superior-Syndrom: Vorhandensein eines Vena-cava-superior-Syndroms.
18. Lungenerkrankung: Aktive nicht-infektiöse interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis usw., aktive Tuberkulose, Pneumokoniose, ≥ Grad 2 andere Pneumonien oder schwer beeinträchtigte Lungenfunktion beim Screening.
19. Schwere Knochenläsionen: Vorhandene oder potenzielle schwere Knochenschäden durch Metastasen oder unkontrollierte Knochenschmerzen.
20. Aktive Infektion: Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion oder ungeklärtes Fieber > 38,5°C.
21. Flüssigkeit im dritten Raum: Schlecht kontrollierter oder drainagerequiringer Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss. Probanden, die nach Behandlung stabilisiert wurden, können eingeschlossen werden.
22. Tumor, der große Gefäße infiltriert: Bildgebung zeigt Tumor, der große Blutgefäße infiltriert oder mit unklaren Grenzen zu diesen hat.
23. Blutungsrisiko: Evidenz oder Anamnese von Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis; Anamnese von Hämoptyse oder nicht verheilte Wunden/Ulzera/Frakturen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
24. Gastrointestinale Erkrankungen: Bekannte GI-Beeinträchtigung oder Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption/-metabolismus signifikant beeinflussen, oder größere GI-Operation, die die Absorption beeinflusst.
25. Jüngste Lebendimpfung: Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
26. Schwere Überempfindlichkeit gegen mAbs: Anamnese einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf andere monoklonale Antikörper.
27. Autoimmunerkrankung: Aktive Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erfordert.
28. Immunsuppressive Therapie: Erhalt systemischer Kortikosteroide oder anderer immunsuppressiver Therapie.

29. Virusinfektionen: Positiver HIV-Antikörper oder aktive Virushepatitis.

    1. Aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis C.
    2. Träger benötigen antivirale Therapie und Überwachung während der Studie.
30. Aktive Syphilis.
31. Nierenversagen: Erfordert Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
32. Schlecht eingestellter Diabetes: Nüchternblutzucker > 10 mmol/L.
33. Organtransplantation: Anamnese von oder geplanter Organtransplantation.
34. Jüngste größere Operation/Trauma: Größere Operation oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
35. Jüngste Strahlentherapie: Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
36. Resttoxizität von vorheriger Therapie: Toxizitäten von vorheriger Antikrebstherapie, die sich nicht auf Grad ≤1 erholt haben.
37. Anderes: Jegliche andere klinisch signifikante Anomalie oder Erkrankung, die vom Prüfer als risikobehaftet oder studieninterferierend erachtet wird.