Estudo de Fase II de Garsorasib Neoadjuvante Seguido de Ivonescimab mais Quimioterapia em NSCLC KRAS G12C-Mutante Ressecável Estadio IIA-IIIB (Estudo GIVEN) (GIVEN)

Critérios de Inclusão:

1. Faixa Etária: Homens ou mulheres com 18 anos ou mais.
2. Diagnóstico e Estadiamento: Doentes com CPNPC (cancro do pulmão não pequenas células) ressecável IB-IIIB, confirmado histológica ou citologicamente, estadiado de acordo com o Manual de Estadiamento em Oncologia Torácica da International Association for the Study of Lung Cancer, 9.ª Edição.
3. Consentimento Informado: Os doentes devem participar voluntariamente no estudo, fornecer consentimento informado por escrito e estar dispostos a cumprir os procedimentos de seguimento.
4. Terapia Prévia: Sem terapia sistémica prévia para CPNPC localmente avançado ou metastático (incluindo quimio/radioterapia adjuvante, quimio/radioterapia neoadjuvante, quimiorradioterapia definitiva, quimioterapia, radioterapia, inibidores de checkpoint imunitário, terapia dirigida ou terapia anti-angiogénica para doença localmente avançada).
5. Estado de Mutação: A positividade da mutação KRAS G12C deve ser confirmada por sequenciação de nova geração (NGS) ou teste de reação em cadeia da polimerase (PCR).
6. Doença Mensurável: Pelo menos uma lesão alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1. Lesões previamente tratadas com radioterapia ou outras terapias locorregionais não podem ser consideradas lesões alvo, a menos que progressão clara tenha sido documentada após radioterapia. Na linha de base, a lesão deve ter ≥10 mm no maior diâmetro (≥15 mm no eixo curto para gânglios linfáticos) em TC ou RM e ser adequada para medição repetida precisa de acordo com os critérios RECIST v1.1.
7. Estado de Performance: Pontuação de estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

8. Função Orgânica Adequada: Deve cumprir os seguintes critérios dentro de 14 dias antes dos testes relevantes, sem transfusão ou uso de fatores de crescimento hematopoiético:

   1. Plaquetas (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L
   3. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou Clearance de Creatinina (CrCl) ≥50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se houver metástases hepáticas)
   6. Bilirrubina Total (TBIL) ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para doentes com síndrome de Gilbert)
   7. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 × LSN, e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤1,5 × LSN, ou doentes avaliados pelo investigador como tendo tendência hemorrágica controlada.
   8. Análise de urina mostrando proteína na urina <2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas <1 g.
9. Expectativa de Vida: Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.
10. Contraceção: Mulheres férteis devem concordar em usar contraceção eficaz (por exemplo, DIU, contracetivos orais, preservativos) durante o estudo e durante 6 meses após a sua conclusão; ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição; e não devem estar a amamentar. Os homens devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a sua conclusão.

Critérios de Exclusão:

1. Terapia Antitumoral Prévia:

   1. Recebimento prévio de qualquer terapia antitumoral para cancro do pulmão (incluindo quimiorradioterapia adjuvante, quimiorradioterapia neoadjuvante, quimioterapia, radioterapia, inibidores de checkpoint imunitário, terapia dirigida, terapia anti-angiogénica, etc.).
   2. Tratamento com qualquer outro fármaco experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose neste estudo.
   3. Tratamento dentro de 2 semanas antes da primeira dose com medicamentos tradicionais chineses aprovados pela NMPA explicitamente indicados para fins antitumorais no seu folheto informativo (por exemplo, Cápsulas de Banmao Composto, Injeção de Kang'ai, Cápsulas/Injeção de Kanglaite, Injeção de Aidi, Injeção/Cápsulas de Óleo de Yadanzi, Comprimidos/Injeção de Xiaoaiping, Cápsulas de Huachansu, etc.).
2. Cirurgia Recente: Qualquer cirurgia dentro de 4 semanas antes dos exames de rastreio.
3. Malignidade Primária Concorrente: Doentes com uma malignidade primária concorrente (exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, etc.).

4. Função Orgânica Anormal: Cumprir qualquer um dos seguintes no rastreio:

   1. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
   2. Taxa de clearance de creatinina (CrCl) > LSN.
5. Anomalias Hematológicas: Contagem total de leucócitos (WBC) > 10,0 × 10^9/L ou < 1,0 × 10^9/L no rastreio.
6. Comorbilidades Significativas: Histórico de doenças de imunodeficiência (por exemplo, VIH), outros cancros ativos ou histórico de malignidade, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, ou qualquer outra doença que possa reduzir significativamente a expectativa de vida.
7. Condições que Afetam a Conformidade: Qualquer histórico de condições que possam afetar a conformidade com o protocolo (por exemplo, perturbações psiquiátricas graves, disfunção cognitiva, abuso de drogas ou dependência).
8. Gravidez, Lactação e Contraceção: Mulheres grávidas ou a amamentar, ou sujeitos com potencial de procriação não dispostos ou incapazes de usar contraceção eficaz.
9. Alergia: Alergia conhecida a qualquer componente do(s) fármaco(s) do estudo.
10. Participação Recente em Estudos: Participação em qualquer ensaio clínico de fármacos dentro de 6 meses antes do rastreio.
11. Discricionariedade do Investigador: Qualquer condição considerada pelo investigador como inadequada para participação no estudo.
12. Outras Mutações Condutoras: Cancro do pulmão não pequenas células com outras mutações de genes condutores elegíveis para terapia padrão (por exemplo, EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET ou NTRK1/2/3).

13. Metástases do Sistema Nervoso Central (SNC):

    1. Metástases do SNC sintomáticas ou progressivas ou meningite carcinomatosa.
    2. Sujeitos com histórico de metástases cerebrais podem ser considerados se estiverem clinicamente estáveis: sem sintomas neurológicos, sem necessidade de tratamento com corticosteroides, sem indicação para radioterapia, e o maior diâmetro da maior lesão metastática em imagiologia recente é ≤ 1,5 cm.
    3. São permitidas metástases assintomáticas do SNC descobertas durante o rastreio.
    4. Sujeitos com histórico de metástases assintomáticas do SNC requerem confirmação de não progressão através de exames de imagiologia realizados com pelo menos 2 semanas de intervalo.
    5. Sujeitos com metástases sintomáticas do SNC podem ser considerados se clinicamente estáveis após radioterapia e/ou cirurgia.
    6. Sujeitos que foram submetidos a cirurgia para metástases do SNC devem ter um intervalo de pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
    7. Sujeitos assintomáticos após radioterapia do SNC devem ter descontinuado corticosteroides pelo menos 2 semanas antes da primeira dose.

14. Doença Cardiovascular: Qualquer um dos seguintes:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva da Classe II ou superior da New York Heart Association.
    2. Arritmia grave que necessite de medicação.
    3. Enfarte agudo do miocárdio, angina grave ou instável, bypass coronário ou arterial periférico dentro de 6 meses antes da inscrição.
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%.
    5. Intervalo QTcF prolongado (> 470 ms para mulheres, > 450 ms para homens) ou fatores de risco para Torsades de Pointes.
    6. Hipertensão não controlada (PA sistólica ≥ 150 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensora).
15. Eventos Tromboembólicos: Eventos trombóticos arteriais/venosos dentro de 6 meses, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
16. Histórico de Epilepsia: Histórico prévio de epilepsia.
17. Síndrome da Veia Cava Superior: Presença de síndrome da veia cava superior.
18. Doença Pulmonar: Doença pulmonar intersticial não infecciosa ativa, pneumonite por radiação, etc., tuberculose ativa, pneumoconiose, outras pneumonias de grau ≥ 2, ou função pulmonar gravemente comprometida no rastreio.
19. Lesões Ósseas Graves: Dano ósseo grave existente ou potencial de metástases, ou dor óssea não controlada.
20. Infeção Ativa: Infeção grave ativa ou não controlada, ou febre inexplicável > 38,5°C.
21. Líquido de Terceiro Espaço: Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico mal controlados ou que necessitem de drenagem. Sujeitos estabilizados após tratamento podem ser inscritos.
22. Tumor Invadindo Vasos Principais: Imagiologia mostra tumor invadindo ou com limites pouco claros para vasos sanguíneos principais.
23. Risco de Hemorragia: Evidência ou histórico de tendência hemorrágica dentro de 2 meses antes da primeira dose; histórico de hemoptise, ou feridas/úlceras/fraturas não cicatrizadas dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
24. Doenças Gastrointestinais: Comprometimento gastrointestinal conhecido ou doenças que afetem significativamente a absorção/metabolismo do fármaco, ou cirurgia gastrointestinal maior que afete a absorção.
25. Vacinação Viva Recente: Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
26. Hipersensibilidade Grave a mAbs: Histórico de reação de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
27. Doença Autoimune: Doença autoimune ativa que necessite de tratamento sistémico dentro de 2 anos antes da primeira dose.
28. Terapia Imunossupressora: Recebendo corticosteroides sistémicos ou outra terapia imunossupressora.

29. Infeções Virais: Anticorpo VIH positivo, ou hepatite viral ativa.

    1. Hepatite B ativa ou Hepatite C ativa.
    2. Portadores requerem terapia antiviral e monitorização durante o estudo.
30. Sífilis Ativa.
31. Insuficiência Renal: Que necessite de hemodiálise ou diálise peritoneal.
32. Diabetes Mal Controlado: Glicemia em jejum > 10 mmol/L.
33. Transplante de Órgãos: Histórico de ou planeado transplante de órgãos.
34. Cirurgia/Trauma Maior Recente: Cirurgia maior ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
35. Radioterapia Recente: Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
36. Toxicidade Residual de Terapia Prévia: Toxicidades de terapia anticancro anterior não recuperadas para Grau ≤1.
37. Outros: Qualquer outra anormalidade ou doença clinicamente significativa considerada pelo investigador como representando risco ou interferindo com o estudo.