Fase II Neoadjuvant Studie af Garsorasib Efterfulgt af Ivonescimab Plus Kemoterapi i Resekabel Stage IIA-IIIB KRAS G12C-Mutant NSCLC (GIVEN Studie) (GIVEN)

Inklusionskriterier:

1. Aldersinterval: Mænd eller kvinder i alderen 18 år eller ældre.
2. Diagnose og stadium: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet resektabel IB-IIIB NSCLC, stadieinddelt efter International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, 9. udgave.
3. Informeret samtykke: Patienter skal frivilligt deltage i studiet, afgive skriftligt informeret samtykke og være villige til at følge opfølgningsprocedurerne.
4. Tidligere terapi: Ingen tidligere systemisk terapi for lokal fremskreden eller metastatisk NSCLC (herunder adjuvant kemoterapi/stråleterapi, neoadjuvant kemoterapi/stråleterapi, definitiv kemoradioterapi, kemoterapi, stråleterapi, immunkontrolpunktshæmmere, målrettet terapi eller anti-angiogen terapi for lokal fremskreden sygdom).
5. Mutationsstatus: KRAS G12C-mutationspositivitet skal bekræftes ved next-generation sequencing (NGS) eller polymerase chain reaction (PCR)-test.
6. Målbar sygdom: Mindst én målbar mållæsion ifølge RECIST v1.1. Læsioner tidligere behandlet med stråleterapi eller andre lokalregionale terapier kan ikke betragtes som mållæsioner, medmindre klar progression er dokumenteret efter stråleterapi. Ved baseline skal læsionen være ≥10 mm i længste diameter (≥15 mm i kort akse for lymfeknuder) på CT eller MR og være egnet til præcis gentagen måling ifølge RECIST v1.1.
7. Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1.

8. Tilstrækkelig organfunktion: Skal opfylde følgende kriterier inden for 14 dage før relevante tests, uden transfusion eller brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer:

   1. Thrombocytter (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hæmoglobin (HGB) ≥90 g/L
   3. Absolut neutrofil antal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Serum kreatinin ≤1,5 × ULN eller Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formlen)
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede)
   6. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN for patienter med Gilberts syndrom)
   7. International Normaliseret Ratio (INR) eller Protrombin Tid (PT) ≤1,5 × ULN, og Aktiveret Partial Thromboplastin Tid (APTT) ≤1,5 × ULN, eller patienter vurderet af undersøgeren til at have kontrolleret blødningstendens.
   8. Urinanalyse visende urinprotein <2+ eller 24-timers urinprotein kvantificering <1g.
9. Levetid: Forventet overlevelse ≥3 måneder.
10. Prævention: Frugtbare kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention (f.eks. spiral, p-piller, kondomer) under studiet og i 6 måneder efter studiet er afsluttet; have en negativ serum graviditetstest inden for 7 dage før inklusion; og må ikke amme. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i 6 måneder efter studiet er afsluttet.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere antikraeftbehandling:

   1. Tidligere modtaget enhver antikraeftbehandling for lungekræft (herunder adjuvant kemoradioterapi, neoadjuvant kemoradioterapi, kemoterapi, stråleterapi, immunkontrolpunktshæmmere, målrettet terapi, anti-angiogen terapi osv.).
   2. Behandling med ethvert andet undersøgelseslægemiddel inden for 28 dage før første dosis i dette studie.
   3. Behandling inden for 2 uger før første dosis med NMPA-godkendte kinesiske patentlægemidler eksplicit angivet til antikraeftformål i deres lægemiddelbeskrivelse (f.eks. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules osv.).
2. Nylig operation: Enhver operation inden for 4 uger før screeningsundersøgelser.
3. Samtidig primær malignitet: Patienter med en samtidig primær malignitet (undtagen adækvat behandlet basalcelcarcinom i huden, carcinoma in situ i cervix osv.).

4. Unormal organfunktion: Opfylder et af følgende ved screening:

   1. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≥ 1,5 gange den øvre normale grænse (ULN).
   2. Kreatinin clearance rate (CrCl) > ULN.
5. Hæmatologiske abnormaliteter: Samlet antal hvide blodlegemer (WBC) > 10,0 × 10^9/L eller < 1,0 × 10^9/L ved screening.
6. Betydelige komorbiditeter: Tidligere immunodeficienssygdomme (f.eks. HIV), andre aktive kræftformer eller malignitetshistorie, autoimmunsygdomme, alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme, eller enhver anden sygdom, der kan reducere levetiden betydeligt.
7. Forhold, der påvirker compliance: Enhver historie med forhold, der kan påvirke protokolcompliance (f.eks. alvorlige psykiske lidelser, kognitiv dysfunktion, stofmisbrug eller afhængighed).
8. Graviditet, amning og prævention: Gravide eller ammende kvinder, eller forsøgspersoner i den fødedygtige alder, der ikke er villige eller i stand til at bruge effektiv prævention.
9. Allergi: Kendt allergi over for ethvert komponent i undersøgelseslægemidlet/-midlerne.
10. Nylig deltagelse i forsøg: Deltagelse i ethvert lægemiddelklinisk forsøg inden for 6 måneder før screening.
11. Undersøgerens skøn: Enhver tilstand, som undersøgeren vurderer er uegnet til studiedeltagelse.
12. Andre driver-mutationer: Non-småcellet lungekræft med andre standardterapi-berettigede driver-genmutationer (f.eks. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET eller NTRK1/2/3).

13. Centralnervesystem (CNS)-metastaser:

    1. Symptomatiske eller progressive CNS-metastaser eller carcinomatøs meningitis.
    2. Forsøgspersoner med en historie af hjernemetastaser kan overvejes, hvis de er klinisk stabile: ingen neurologiske symptomer, ingen kortikosteroidbehandling påkrævet, ingen indikation for stråleterapi, og den største diameter af den største metastatiske læsion på seneste billeddannelse er ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomatiske CNS-metastaser nyligt opdaget under screening er tilladt.
    4. Forsøgspersoner med en historie af asymptomatiske CNS-metastaser kræver bekræftelse af ingen progression via billeddannelsesskanninger udført med mindst 2 ugers mellemrum.
    5. Forsøgspersoner med symptomatiske CNS-metastaser kan overvejes, hvis klinisk stabile efter stråleterapi og/eller operation.
    6. Forsøgspersoner, der gennemgik operation for CNS-metastaser, skal have et interval på mindst 4 uger før første undersøgelsesdosis.
    7. Asymptomatiske forsøgspersoner efter CNS-stråleterapi skal have ophørt med kortikosteroider i mindst 2 uger før første dosis.

14. Kardiovaskulær sygdom: Et af følgende:

    1. Kongestivt hjertesvigt af New York Heart Association klasse II eller højere.
    2. Alvorlig arytmi, der kræver medicin.
    3. Akut myokardieinfarkt, alvorlig eller ustabil angina pectoris, koronar eller perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder før inklusion.
    4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    5. Forlænget QTcF-interval (> 470 ms for kvinder, > 450 ms for mænd) eller risikofaktorer for Torsades de Pointes.
    6. Ukontrolleret hypertension (systolisk BP ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg efter antihypertensiv terapi).
15. Thromboemboliske hændelser: Arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
16. Epilepsihistorie: Tidligere epilepsihistorie.
17. Superior Vena Cava Syndrom: Tilstedeværelse af superior vena cava syndrom.
18. Lungesygdom: Aktiv ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom, stråleinduceret pneumonitis osv., aktiv tuberkulose, pneumokoniose, ≥ Grad 2 andre lungebetændelser eller alvorligt nedsat lungefunktion ved screening.
19. Alvorlige knogleræsioner: Eksisterende eller potentiel alvorlig knogleskade fra metastaser, eller ukontrolleret knoglesmerte.
20. Aktiv infektion: Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, eller uforklarlig feber > 38,5°C.
21. Tredje-rum væske: Dårligt kontrolleret eller dræningkrævende pleural væske, ascites eller pericardial væske. Forsøgspersoner stabiliserede efter behandling kan inkluderes.
22. Tumor, der invaderer store kar: Billeddannelse viser tumor, der invaderer eller har uklare grænser til store blodkar.
23. Blødningsrisiko: Evidens eller historie for blødningstendens inden for 2 måneder før første dosis; historie for hæmoptyse, eller uhelede sår/ulcera/frakturer inden for 2 uger før første dosis.
24. Mave-tarm-sygdomme: Kendt GI-nedsættelse eller sygdomme, der påvirker lægemiddelabsorption/metabolisme betydeligt, eller større GI-kirurgi, der påvirker absorption.
25. Nylig levende vaccination: Administration af levende svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis.
26. Alvorlig overfølsomhed over for mAbs: Historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for andre monoklonale antistoffer.
27. Autoimmun sygdom: Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før første dosis.
28. Immunsuppressiv terapi: Modtager systemiske kortikosteroider eller anden immunsuppressiv terapi.

29. Virale infektioner: Positiv HIV-antistof, eller aktiv viral hepatitis.

    1. Aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C.
    2. Bærere kræver antiviral terapi og monitorering under studiet.
30. Aktiv syfilis.
31. Nyresvigt: Kræver hemodialyse eller peritonealdialyse.
32. Dårligt kontrolleret diabetes: Fastende blodsukker > 10 mmol/L.
33. Organtransplantation: Historie med eller planlagt organtransplantation.
34. Nylig større operation/traume: Større operation eller betydeligt traume inden for 4 uger før første dosis.
35. Nylig stråleterapi: Palliativ stråleterapi inden for 2 uger før første dosis.
36. Residual toksicitet fra tidligere terapi: Toksiciteter fra tidligere antikraeftbehandling, der ikke er vendt tilbage til Grad ≤1.
37. Andet: Enhver anden klinisk signifikant abnormalitet eller sygdom, som undersøgeren vurderer udgør en risiko eller forstyrrer studiet.