Fáze II neoadjuvantní studie garsorasibu následovaného ivonescimabem v kombinaci s chemoterapií u resekovatelného KRAS G12C-mutantního NSCLC stádia IIA-IIIB (studie GIVEN) (GIVEN)

Kritéria pro zařazení:

1. Věkové rozmezí: Muži nebo ženy ve věku 18 let a více.
2. Diagnóza a stadium: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným resekovatelným NSCLC stádia IB–IIIB, staging podle 9. vydání Staging Manual in Thoracic Oncology Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic.
3. Informovaný souhlas: Pacienti musí do studie vstoupit dobrovolně, poskytnout písemný informovaný souhlas a být ochotni dodržovat následné procedury.
4. Předchozí terapie: Žádná předchozí systémová terapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC (včetně adjuvantní chemoterapie/radioterapie, neoadjuvantní chemoterapie/radioterapie, definitivní chemoradioterapie, chemoterapie, radioterapie, inhibitorů imunitních checkpointů, cílené terapie nebo antiangiogenní terapie pro lokálně pokročilé onemocnění).
5. Mutace: Pozitivita mutace KRAS G12C musí být potvrzena testováním sekvenováním nové generace (NGS) nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).
6. Měřitelné onemocnění: Alespoň jedna měřitelná cílové léze podle RECIST v1.1. Léze dříve léčené radioterapií nebo jinými lokoregionálními terapiemi nelze považovat za cílové léze, pokud po radioterapii nebyla jasně dokumentována progrese. Při vstupním vyšetření musí být léze ≥10 mm v nejdelším průměru (≥15 mm v krátké ose u lymfatických uzlin) na CT nebo MRI a musí být vhodná pro přesné opakované měření podle RECIST v1.1.
7. Výkonnostní stav: Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

8. Dostatečná funkce orgánů: Musí splňovat následující kritéria do 14 dnů před příslušnými testy, bez transfuze nebo použití hematopoetických růstových faktorů:

   1. Trombocyty (PLT) ≥90 × 10^9/L
   2. Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/L
   4. Kreatinin v séru ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
   5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN při přítomnosti jaterních metastáz)
   6. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN (≤3 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 × ULN, nebo pacienti, u kterých vyšetřovatel posoudí, že mají kontrolovanou krvácivou tendenci.
   8. Analýza moči ukazuje bílkovinu v moči <2+ nebo 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči <1 g.
9. Očekávaná délka života: Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce.
10. Antikoncepce: Plodné ženské subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce, kondomy) během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie; mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením; a nesmí kojit. Mužské subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí protinádorová terapie:

   1. Předchozí podání jakékoli protinádorové terapie pro rakovinu plic (včetně adjuvantní chemoradioterapie, neoadjuvantní chemoradioterapie, chemoterapie, radioterapie, inhibitorů imunitních checkpointů, cílené terapie, antiangiogenní terapie atd.).
   2. Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným léčivem do 28 dnů před první dávkou v této studii.
   3. Léčba do 2 týdnů před první dávkou čínskými patentními léky schválenými NMPA s jasným protinádorovým indikací v jejich příbalové informaci (např. Compound Banmao Capsules, Kang'ai Injection, Kanglaite Capsules/Injection, Aidi Injection, Yadanzi Oil Injection/Capsules, Xiaoaiping Tablets/Injection, Huachansu Capsules atd.).
2. Nedávná operace: Jakákoli operace do 4 týdnů před screeningovými vyšetřeními.
3. Současné primární malignity: Pacienti se současným primárním maligním nádorem (kromě adekvátně léčeného bazaliomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla atd.).

4. Abnormální funkce orgánů: Splnění kteréhokoli z následujících při screeningu:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
   2. Clearance kreatininu (CrCl) > ULN.
5. Hematologické abnormality: Celkový počet bílých krvinek (WBC) > 10,0 × 10^9/L nebo < 1,0 × 10^9/L při screeningu.
6. Významná komorbidita: Anamnéza imunodeficitních onemocnění (např. HIV), jiných aktivních nádorů nebo anamnéza malignity, autoimunitních onemocnění, závažných kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních onemocnění nebo jakýchkoli jiných onemocnění, která mohou významně zkrátit očekávanou délku života.
7. Stavy ovlivňující compliance: Jakákoli anamnéza stavů, které mohou ovlivnit dodržování protokolu (např. závažné psychiatrické poruchy, kognitivní dysfunkce, zneužívání drog nebo závislost).
8. Těhotenství, kojení a antikoncepce: Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny nebo schopny používat účinnou antikoncepci.
9. Alergie: Známá alergie na kteroukoli složku zkoumaného léčiva/léčiv.
10. Nedávná účast ve studiích: Účast v jakékoli klinické studii léčiv do 6 měsíců před screeningem.
11. Uvážení vyšetřovatele: Jakýkoli stav, který vyšetřovatel považuje za nevhodný pro účast ve studii.
12. Jiné driver mutace: Nemalobuněčný karcinom plic s jinými driver mutacemi genů způsobilými pro standardní terapii (např. EGFR, ALK, BRAF V600E, HER-2, MET Exon 14, ROS1, RET nebo NTRK1/2/3).

13. Metastázy centrálního nervového systému (CNS):

    1. Symptomatické nebo progresivní metastázy CNS nebo karcinomatózní meningitida.
    2. Subjekty s anamnézou metastáz v mozku mohou být zváženy, pokud jsou klinicky stabilní: žádné neurologické příznaky, není nutná léčba kortikosteroidy, není indikace pro radioterapii a největší průměr největší metastatické léze na nedávném zobrazování je ≤ 1,5 cm.
    3. Asymptomatické metastázy CNS nově objevené během screeningu jsou povoleny.
    4. Subjekty s anamnézou asymptomatických metastáz CNS vyžadují potvrzení absence progrese pomocí zobrazovacích vyšetření provedených s odstupem alespoň 2 týdnů.
    5. Subjekty se symptomatickými metastázami CNS mohou být zváženy, pokud jsou po radioterapii a/nebo operaci klinicky stabilní.
    6. Subjekty, které podstoupily operaci pro metastázy CNS, musí mít interval alespoň 4 týdny před první studijní dávkou.
    7. Asymptomatické subjekty po radioterapii CNS musí mít přerušeno podávání kortikosteroidů alespoň 2 týdny před první dávkou.

14. Kardiovaskulární onemocnění: Kterékoli z následujících:

    1. Kongestivní srdeční selhání Newyorské srdeční asociace třídy II nebo vyšší.
    2. Těžká arytmie vyžadující medikaci.
    3. Akutní infarkt myokardu, těžká nebo nestabilní angina pectoris, koronární nebo periferní bypassový štěp do 6 měsíců před zařazením.
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
    5. Prodloužený interval QTcF (> 470 ms pro ženy, > 450 ms pro muže) nebo rizikové faktory pro torsade de pointes.
    6. Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg po antihypertenzní léčbě).
15. Tromboembolické události: Arteriální/venózní trombotické události do 6 měsíců, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
16. Anamnéza epilepsie: Předchozí anamnéza epilepsie.
17. Syndrom horní duté žíly: Přítomnost syndromu horní duté žíly.
18. Plicní onemocnění: Aktivní neinfekční intersticiální plicní onemocnění, radiační pneumonitida atd., aktivní tuberkulóza, pneumokonióza, ≥ 2. stupně jiné pneumonie nebo těžce narušená plicní funkce při screeningu.
19. Těžké kostní léze: Stávající nebo potenciální těžké poškození kostí z metastáz nebo nekontrolovaná bolest kostí.
20. Aktivní infekce: Aktivní nebo nekontrolovaná těžká infekce nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C.
21. Tekutina v třetím prostoru: Špatně kontrolovaný nebo drenáž vyžadující pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek. Subjekty stabilizované po léčbě mohou být zařazeny.
22. Nádor napadající hlavní cévy: Zobrazování ukazuje nádor napadající nebo s nejasnými hranicemi k hlavním krevním cévám.
23. Riziko krvácení: Důkaz nebo anamnéza krvácivé tendence do 2 měsíců před první dávkou; anamnéza hemoptýzy nebo nezhojené rány/vředy/zlomeniny do 2 týdnů před první dávkou.
24. Gastrointestinální onemocnění: Známé gastrointestinální poškození nebo onemocnění významně ovlivňující absorpci/metabolismus léčiva nebo velká gastrointestinální operace ovlivňující absorpci.
25. Nedávné očkování živou vakcínou: Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou.
26. Těžká přecitlivělost na mAb: Anamnéza těžké hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky.
27. Autoimunitní onemocnění: Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před první dávkou.
28. Imunosupresivní terapie: Podávání systémových kortikosteroidů nebo jiné imunosupresivní terapie.

29. Virové infekce: Pozitivní protilátky proti HIV nebo aktivní virová hepatitida.

    1. Aktivní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C.
    2. Nosiči vyžadují antivirovou terapii a monitorování během studie.
30. Aktivní syfilis.
31. Selhání ledvin: Vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
32. Špatně kontrolovaný diabetes: Hladina glukózy nalačno > 10 mmol/L.
33. Transplantace orgánů: Anamnéza nebo plánovaná transplantace orgánů.
34. Nedávná velká operace/trauma: Velká operace nebo významné trauma do 4 týdnů před první dávkou.
35. Nedávná radioterapie: Paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou.
36. Reziduální toxicita z předchozí terapie: Toxicity z předchozí protinádorové terapie, které se neobnovily na stupeň ≤1.
37. Jiné: Jakákoli jiná klinicky významná abnormalita nebo onemocnění, která podle vyšetřovatele představují riziko nebo interferují se studií.