Tutkimus ASP3082:sta potilailla, joilla on etäpesäkkeellinen/paikallisesti edistynyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja haimatiehyen adenokarsinooma (PDAC), biomarkkerianalyysillä vaste-/vastustuskyvyn karakterisoimiseksi (UNLOCK ASP3082)

Ottamiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta
2. Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu paikallisesti edistynyt (leikkauskelvoton) tai etäpesäkkeinen NSCLC (kohortti 1) tai PDAC (kohortti 2) diagnoosi sekä dokumentoitu KRAS G12D-mutaatio viimeisimmässä kasvainbiopsiassa tai kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) analyysissä

3. NSCLC-potilaat:

   1. Potilaat, joilla ei ole tunnettuja kohdistettavia genomisia muutoksia tai muutosta, jolle ei ole hyväksyttyä (tai saatavilla olevaa) kohdennettua hoitoa, on hoidettava vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla, mukaan lukien platinaan perustuva hoitojakso ja PD-(L)1-salpaaja, yhdistettynä tai peräkkäin, ja heillä on täytynyt olla etenevä sairaus
   2. Potilaat, joilla on tunnetut toiminnalliset genomiset muutokset (EGFR-, BRAF- ja MET-mutaatiot tai ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-fuusiogeenit), on täytynyt käyttää loppuun saatavilla olevat kohdennetut hoidot ja heillä on täytynyt olla etenevä sairaus platinaan perustuvan hoitojakson jälkeen
4. PDAC-potilaiden on saatava vain yksi aikaisempi kemoterapialinja vähintään 5 kuukauden ajan ja heillä on täytynyt olla etenevä sairaus
5. Potilailla on oltava ECOG-toimintakyky ≤1 seulontavaiheessa
6. Potilailla on oltava vähintään 3 kuukauden elinajanodote
7. Potilailla on oltava vähintään yksi radiologisesti mitattava muutos kiinteiden kasvainten vastearviointikriteerien (RECIST) v1.1 mukaisesti
8. Potilailla on oltava helposti biopsoitava kasvainpaikka, välttäen luubiopsiaa mahdollisuuksien mukaan. Potilaan on hyväksyttävä suorittaa ennen hoitoa, hoidon aikana ja hoidon päätyttyä tehtävät kasvain- ja veribiopsiat

9. Potilailla on oltava riittävä luuydinvaranto ja elinten toiminta paikallisen laboratoriotiedon perusteella 21 päivän kuluessa ennen jaksoa 1, päivää 1, määriteltynä seuraavasti:

   • Verihiutaleiden määrä ≥100 000/mm³ tai ≥100 × 10⁹/L (verihiutaleensiirtoja ei sallita 14 päivän kuluessa ennen jaksoa 1, päivää 1 kelpoisuuden saavuttamiseksi)
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥9,0 g/dL (siirto ja/tai kasvutekijätuki on sallittu)
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm³ tai ≥1,5 × 10⁹/L (kasvutekijöiden käyttö ei ole sallittua 14 päivän kuluessa ennen jaksoa 1)
   • Kreatiniinipuhdistus (CrCl): Kreatiniinipuhdistus (CrCl) ≥60 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai mitattuna CrCl; CrCl:n vahvistus vaaditaan vain, kun SCr on >1,5 × ULN
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) <3 × ULN (tai <5 × ULN maksan etäpesäkkeillä olevilla potilailla)
   • Kokonaisbilirubiini (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän [konjugoimaton hyperbilirubinemia] yhteydessä) tai <2 × ULN maksan etäpesäkkeillä olevilla potilailla
   • Seerumin albumiini ≥3,0 g/dL
   • Protrombiiniaika (PT) tai protrombiiniaika - kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT)/osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤1,5 × (ULN), lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat kumariinijohdannaisilla antikoagulantteilla tai muulla vastaavalla antikoagulanttihoidolla, joiden PT-INR:n on oltava tutkijan mielestä sopivalla terapiasuhteella
10. Potilailla on oltava lähtötasolla happisaturaatio >93 % huoneilmassa
11. Sukukykyiset naispotilaat on oltava raskaustestin negatiivisia seerumissa tai virtsassa seulonnassa ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja sen päätyttyä sekä vähintään 6 kuukautta naispotilaille viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
12. Naispotilaiden ei saa luovuttaa tai noutaa omiin tarkoituksiinsa munasoluja seulonnasta alkaen ja koko tutkimushoitokauden ajan sekä vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon jälkeen
13. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on pidättäydyttävä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai heidän on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä rekrytoinnin yhteydessä, hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
14. Miespotilaiden ei saa jäädyttää tai luovuttaa siemennestettä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan sekä vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon jälkeen
15. Potilaiden on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päiväytettävä kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake ennen minkään protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaiden tulee pystyä ja olla halukkaita noudattamaan tutkimuskäyntejä ja -menettelyjä protokollan mukaisesti
16. Potilaiden on kuuluttava sosiaaliturvajärjestelmään tai oltava sen edunsaajia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka eivät suostu osallistumaan biologisiin tutkimuksiin ja suorittamaan veri- ja kudosnäytteenottoja protokollan edellyttämällä tavalla
2. Potilaat, joilla on NSCLC tai PDAC, joka on hoidettavissa parantavasti
3. Potilaat, joilla on anamneesissä vakavia yliherkkyysreaktioita joko lääkeaineisiin tai käytetyn valmisteiden komponentteihin

4. Riittämätön huuhtoutumisaika ennen jaksoa 1, päivää 1, määriteltynä:

   1. Koko aivon sädehoito tai stereotaktinen aivosädehoito <14 päivää
   2. Sädehoito, joka kohdistuu yli 30 % luuytimeen tai laaja-alainen sädehoito <28 päivää tai palliatiivinen sädehoito <7 päivää. Osallistujan on toipunut kaikista sädehoitoon liittyvistä myrkytyksistä eikä hänellä saa olla aktiivista sädepneumoniittia.
   3. Mikä tahansa tutkittava aine tai muu syöpälääke, mukaan lukien immunoterapia, edellisestä syöpähoidosta tai kliinisestä tutkimuksesta <21 päivää tai <5 puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä ASP3082-annosta
   4. Suuri leikkaus (verisuonipääsyasennusta lukuun ottamatta) <28 päivää
   5. Elävällä viruksella ja elävällä heikennetyllä rokotteella rokotus <28 päivää
   6. Systeeminen steroiditerapia tai muu immunosuppressiivinen hoito <7 päivää.
5. Aikaisempi hoito spesifisellä KRAS G12D-estäjällä/hajottajalla tai pan-RAS-estäjällä/hajottajalla, joka kohdistuu KRAS G12D:hen
6. Selkäydinkanavan puristuksen tai aivoetäpesäkkeiden todiste, määriteltynä kliinisesti aktiivisena (oireellisena) tai kortikosteroideja tai kouristuslääkkeitä vaativana oireiden hallintaan tai hoitamattomana. Hoidetuilla aivoetäpesäkkeillä ja kliinisesti passiivisilla (oireettomilla) potilailla (eli ilman neurologisia merkkejä tai oireita eivätkä vaadi kortikosteroidi- tai kouristuslääkehoitoa) voidaan olla mukana tutkimuksessa. Potilailla on oltava vaka neurologinen tila vähintään 28 päivää ennen jaksoa 1, päivää 1.
7. Potilaat, joilla on todisteita leptomeningeaalitaudista
8. Potilaat, joilla on ratkaisemattomia myrkytyksiä edellisestä syöpähoidosta, määriteltynä myrkytyksinä (paitsi kaljuuntuminen), jotka eivät ole vielä palautuneet tasolle 1 tai lähtötasolle NCI-CTCAE v5.0:n mukaisesti
9. Mikä tahansa primaarisen pahanlaatuisuuden todiste muu kuin etäpesäkkeinen/paikallisesti edistynyt NSCLC tai PDAC 2 vuoden kuluessa ennen jaksoa 1, päivää 1, lukuun ottamatta riittävästi leikattua ei-melanooma ihoa, parantavasti hoidettua in situ -tautia tai muita parantavasti hoidettuja kiinteitä kasvaimia
10. Mikä tahansa vakavan tai hallitsemattoman systeemisen sairauden todiste, mukaan lukien aktiivinen verenvuototaipumus, aktiivinen infektio, psyykkinen sairaus/sosiaaliset olosuhteet, maantieteelliset tekijät, päihderiippuvuus tai muut tekijät, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottavaa tai vaarantaisivat protokollan noudattamisen. Kroonisten tilojen seulontaa ei vaadita
11. Potilailla on aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäistä antibioottia 14 päivän kuluessa ennen jaksoa 1, päivää 1
12. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä pleuraerguusio, suljetaan pois ja askites, joka vaatii lääkehoitoa 30 päivän kuluessa ennen ICF-allekirjoitusta.

13. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti ennen jaksoa 1, päivää 1, mukaan lukien:

    1. Korjattu QT-väli >470 ms naisilla ja >450 ms miehillä Friderician kaavan (QTcF) mukaisesti EKG:lla arvioituna
    2. LVEF <50 % joko ekokardiografialla (ECHO) tai moniporttiaikahankinnalla (MUGA) skannauksella
    3. Sydäninfarkti tai epävakaa angina 6 kuukauden kuluessa
    4. NYHA > luokka II 6 kuukauden kuluessa
    5. Kliinisesti merkittävä perikardiaerguusio ECHO- tai MUGA-skannauksen määrittämänä
    6. Oireileva sydämen vajaatoiminta, kliinisesti merkittävä sydäntauti
14. Osallistuja, jolla on aktiivinen hepatiitti B (mukaan lukien akuutti HBV tai krooninen HBV) tai HCV (RNA havaittu kvalitatiivisella testillä). HCV RNA -testausta ei vaadita osallistujilla, joilla on negatiivinen HCV-vasta-ainetesti.
15. Potilas, jolla on ihmisen immunikatoviruksen (HIV) diagnoosi. HIV-infektioon sairastuneet potilaat, jotka ovat antiviralisen hoidon alaisena ja joilla on havaitsematon viruskuorma, sallitaan vaatimuksella säännöllisestä aktivoitumisseurannasta tutkimushoidon ajan paikallisten tai laitosten ohjeiden mukaisesti
16. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta tutkimusintervention antamisen jälkeen
17. Potilaat, joilla on psykologisia, perheellisiä, sosiologisia tai maantieteellisiä olosuhteita, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näitä olosuhteita tulisi keskustella potilaan kanssa ennen rekisteröintiä tutkimukseen
18. Potilaat, jotka ovat huollon, holhouksen, tuomioistuimen suojelun, perheen valtuuttamisen alaisia tai joilta on tuomioistuimen tai hallinnollisen päätöksen perusteella riistetty vapaus tai jotka eivät kykene antamaan suostumustaan
19. Potilaat vaativat CYP3A:n tai CYP2D6:n vahvojen estäjien tai indusoijien kanssa samanaikaista hoitoa
20. Osallistuja vaatii CYP2C8:n herkkien substraattien kanssa samanaikaista hoitoa
21. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen (<30 päivää tai <5 puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi), jossa arvioidaan kokeellista lääkettä (paitsi ei-interventiivinen tutkimus) ja ollessa tutkimushoidon aikana.