Studie som undersöker ASP3082 hos patienter med metastaserad/lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och pankreatisk duktalt adenokarcinom (PDAC), med biomarköranalys för att karakterisera respons/motstånd (UNLOCK ASP3082)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år
2. Patienter med histologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad (icke-resekterbar) eller metastaserad NSCLC (kohort 1) eller PDAC (kohort 2) och dokumenterad KRAS G12D-mutation i den senaste tumörbiopsin eller analys av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)

3. För patienter med NSCLC:

   1. Patienter utan kända målbar genomförändringar, eller en förändring för vilken ingen riktad terapi är godkänd (eller tillgänglig), måste ha behandlats med minst 1 linje tidigare terapi, inklusive en platina-baserad behandling och en PD-(L)1-blockerare, kombinerad eller i sekvens, och de måste ha upplevt progression
   2. Patienter som har kända behandlingsbara genomförändringar (EGFR-, BRAF- och MET-mutationer eller ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-fusioner) måste ha uttömt tillgänglig riktad terapi och ha upplevt sjukdomsprogression efter en platina-baserad behandling
4. Patienter med PDAC måste ha fått endast en tidigare linje kemoterapi under minst 5 månader och ha upplevt sjukdomsprogression
5. Patienter måste ha en ECOG prestandastatus ≤1 vid screeningtillfället
6. Patienter måste ha en minsta förväntad livslängd på 3 månader
7. Patienter måste ha minst en radiologiskt mätbar lesion enligt responsutvärderingskriterier för solida tumörer (RECIST) v1.1-kriterier
8. Patienter måste ha en tumörplats som är lättillgänglig för biopsi, med undvikande av benbiopsi när möjligt. Patient måste ha accepterat att utföra före behandling, under behandling och vid behandlingsavslutning tumör- och blodbiopsier

9. Patienter måste ha adekvat benmärgsreserv och organfunktion, baserat på lokala laboratoriedata inom 21 dagar före cykel 1, dag 1, definierat som:

   • Blodplättar ≥100 000/mm³ eller ≥100 × 10⁹/L (blodplättstransfusioner är inte tillåtna upp till 14 dagar före cykel 1 dag 1 för att uppfylla urvalskriterier)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (transfusion och/eller tillväxtfaktorsstöd är tillåtet)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm³ eller ≥1,5 × 10⁹/L (användning av tillväxtfaktorer är inte tillåten under de 14 dagarna före cykel 1)
   • Kreatininclearance (CrCl): Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min beräknad med Cockcroft-Gault-ekvationen eller uppmätt CrCl; bekräftelse av CrCl krävs endast när SCr är >1,5 × ULN
   • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) och alkalisk fosfatas (ALP) <3 × ULN (eller <5 × ULN för patienter med levermetastaser)
   • Totalt bilirubin (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN vid dokumenterat Gilberts syndrom [okonjugerad hyperbilirubinemi]) eller <2 × ULN för patienter med levermetastaser
   • Serumalbumin ≥3,0 g/dL
   • Protrombin tid (PT) eller protrombin tid-internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) och aktiverad partiell tromboplastin tid (aPTT)/partiell tromboplastin tid (PTT) ≤1,5 × (ULN), förutom för patienter på kumarinderivat-antikoagulantia eller annan liknande antikoagulantbehandling, som måste ha PT-INR inom terapeutiskt intervall som bedöms lämpligt av huvudprövningsledaren
10. Patienter måste ha baslinjesyremättnad >93% på rumluft
11. Kvinnor i reproduktiv/barndomsförmåga måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest vid screening och måste samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmedelsform eller undvika samlag under och vid avslutning av studien och i minst 6 månader för kvinnor efter den sista dosen av studiepreparatet
12. Kvinnliga patienter får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från screeningtillfället och under hela studiebehandlingsperioden, och i minst 6 månader efter den slutliga studiepreparatsadministreringen
13. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste avstå från heterosexuellt samlag eller måste vara villiga att använda mycket effektiv preventivmedel vid inkludering, under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studiepreparatet
14. Manliga patienter får inte frysa eller donera spermier från screeningtillfället och under hela studieperioden, och minst 3 månader efter den slutliga studiepreparatsadministreringen
15. Patienter måste förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret före några protokollspecifika procedurer utförs. Patienter bör kunna och vara villiga att följa studiebesök och procedurer enligt protokoll
16. Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller vara förmånstagare av samma

Exklusionskriterier:

1. Patienter som inte är villiga att delta i de biologiska undersökningarna och att utföra blod- och vävnadsprovinsamlingar som krävs i protokollet
2. Patienter med NSCLC eller PDAC som kan behandlas med kurativt syfte
3. Patienter med historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller några komponenter i den använda formuleringen

4. Otillräcklig uttvättningsperiod före cykel 1 dag 1, definierad som:

   1. Hela hjärnan strålbehandling eller stereotaktisk hjärnstrålbehandling <14 dagar
   2. Strålbehandling till mer än 30% av benmärgen eller med ett brett strålfält <28 dagar eller palliativ strålbehandling <7 dagar. Deltagare måste ha återhämtat sig från alla strålingsrelaterade toxiciteter och inte ha aktiv strålingspneumonit
   3. Några prövningspreparat eller andra antikancerläkemedel, inklusive immunterapi, från ett tidigare cancerbehandlingsregim eller klinisk studie <21 dagar eller <5 halveringstider, vilket som är kortast, före första dosen av ASP3082
   4. Större kirurgi (exklusive placering av vaskulär åtkomst) <28 dagar
   5. Levande virus- och levande-attenuerad vaccination <28 dagar
   6. Systemisk steroidterapi eller annan immunosuppressiv terapi <7 dagar
5. Tidigare behandling med en specifik KRAS G12D-hämmare/degraderare eller pan-RAS-hämmare/degraderare som riktar sig mot KRAS G12D
6. Tecken på ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser, definierat som kliniskt aktiva (symptomatiska), eller kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva för att kontrollera associerade symptom eller obehandlade. Patienter med behandlade hjärnmetastaser och kliniskt inaktiva (asymptomatiska) (dvs. utan neurologiska tecken eller symptom och kräver inte behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva) kan inkluderas i studien. Patienter måste ha stabil neurologisk status i minst 28 dagar före cykel 1 dag 1
7. Patienter med tecken på någon leptomeningeal sjukdom
8. Patienter med olösta toxiciteter från tidigare antikancerterapi, definierat som toxiciteter (annat än alopeci) som ännu inte har lösts till grad 1 eller baslinje enligt NCI-CTCAE v5.0
9. Några tecken på primär malignitet annan än metastaserad/lokalt avancerad NSCLC eller PDAC inom 2 år före cykel 1 dag 1, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom, eller andra solida tumörer kurativt behandlade
10. Några tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar inklusive aktiv blödningsdiates, aktiv infektion, psykisk sjukdom/sociala situationer, geografiska faktorer, substansmissbruk, eller andra faktorer som enligt huvudprövningsledaren gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som skulle äventyra följsamhet med protokollet. Screening för kroniska tillstånd krävs inte
11. Patienter har en aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika inom 14 dagar före cykel 1 dag 1
12. Patienter med kliniskt signifikant pleuravätska kommer att exkluderas och asciter som kräver medicinsk behandling inom 30 dagar före ICF-underskrift

13. Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom före cykel 1 dag 1, inklusive:

    1. Korrigerat QT-intervall >470 ms för kvinnor och >450 ms för män enligt Fridericias formel (QTcF) bedömd av EKG
    2. LVEF <50% av antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)-scanning
    3. Myokardieinfarkt eller instabil angina inom 6 månader
    4. NYHA > klass II inom 6 månader
    5. Kliniskt signifikant perikardial effusion som bestäms av en ECHO eller MUGA-scanning
    6. Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, kliniskt signifikant hjärtsjukdom
14. Deltagare med aktiv hepatit B (inklusive akut HBV eller kronisk HBV) eller HCV (RNA detekterad av kvalitativ analys). HCV RNA-testning krävs inte hos deltagare med negativ HCV-antikroppstestning
15. Patient med diagnos av humant immunbristvirus (HIV). Patienter med HIV-infektion på antiviral terapi och odetekterbar viral last är tillåtna med krav på regelbunden övervakning för reaktivering under behandlingens varaktighet i studien enligt lokala eller institutionella riktlinjer
16. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller avser att bli gravida under studien och i 6 månader efter studieinterventionsadministrering
17. Patienter med något psykologiskt, familjemässigt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar följsamhet med studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa förhållanden bör diskuteras med patienten före registrering i försöket
18. Patienter under förmyndarskap, kuratel, rättsskydd, familjehabilitering eller berövad sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögna att ge sitt samtycke
19. Patienter kräver behandling med samtidiga läkemedel som är starka hämmare eller induktorer av CYP3A eller CYP2D6
20. Deltagare kräver behandling med samtidiga läkemedel som är känsliga substrat av CYP2C8
21. Deltagande i ett annat kliniskt försök (<30 dagar eller <5 halveringstider, vilket som är längst) som utvärderar ett experimentellt läkemedel (förutom icke-interventionell forskning) och under studiebehandling